Estimativas indicam que cerca de 20% dos casos de câncer de próstata (CaP) já são metastáticos ao diagnóstico3, No CaP, o tratamento local tem sido cada vez mais discutido e os resultados têm demonstrado benefícios, principalmente em pacientes com doença oligometastática 5,10 Experimentos animais corroboram a teoria que defende o papel oncológico do tratamento primário também no CaP. Naqueles em que o tumor primário foi removido, as metástases ocorreram em menor número e volume e o tempo de sobrevida foi maior do que naqueles em que a próstata foi mantida14-17. Mas o que dizer do papel da cirurgia frente ao CaP oligometastático de novo? Até o presente momento todos os dados disponíveis para responder a esta questão se baseiam em estudos de revisão ou retrospectivos. Metanálise identificou e avaliou os principais estudos que incorporaram a PR no tratamento de pacientes com CaP metastático e observou que a sobrevida global em 3 anos foi maior no grupo operado, quando comparado àqueles não operados (78% vs. 45%)31(fig. 4). Metanálise que avaliou linfadenectomia de resgate por recorrência linfonodal após tratamento definitivo demonstrou resposta bioquímica completa em 44% dos casos operados34. Conclui-se que a cirurgia tem inúmeras aplicações no CaP oligometastático, tanto no cenário de novo quanto no oligorrecorrente.
Autores: Marcelo Langer Wroclawski, Luís César Zaccaro e Arie Carneiro
O câncer de próstata (CaP) é a neoplasia não-cutânea mais prevalente no homem, sendo esperados 190.000 novos casos ao ano, em estatísticas norte-americanas1. O uso do PSA tem proporcionado um diagnóstico cada vez mais precoce tanto da doença localizada, quanto dos quadros de recorrência após tratamento definitivo. No entanto, o CaP ainda é a segunda causa de morte relacionada ao câncer nos EUA1.
O CaP, em geral, tem um comportamento indolente e, mesmo quando diagnosticado em estágios mais avançados, pode levar anos para se tornar causa de morte2. No entanto, estima-se que cerca de 20% dos casos já são metastáticos ao diagnóstico3. Além disso, com uso de novos recursos tecnológicos de avaliação radiológica e metabólica, como o PET SCAN com PSMA, por exemplo, temos vivenciado diagnósticos cada vez mais precoces das metástases 4.
O câncer de próstata metastático possui apresentação clínica bastante heterogênea e a curva de sobrevida varia de forma significativa a depender do volume e localização da doença metastática. Pacientes com metástases restritas ao esqueleto axial e em pequena quantidade, ou seja, oligometastáticos, tendem a ter uma evolução clínica melhor do que aqueles com alto volume de doença óssea ou aqueles com doença visceral5.
A classificação da doença oligometastática e sua correlação prognóstica tem sido bastante discutida na literatura. Atualmente, as definições mais utilizadas são aquelas que foram descritas nos estudos “CHAARTED” e “LATITUDE”5,6.
No estudo “CHAARTED” os autores classificaram como doença oligometastática aquela com menos de 4 metástases ósseas em esqueleto axial (a presença de metástase óssea fora do esqueleto axial ou visceral, independente da quantidade, configura alto volume). No estudo “LATITUDE”, considera-se doença oligometastática aquela que não apresenta dois ou mais dos seguintes fatores: mais que 2 metástases ósseas, metástase visceral ou ISUP maior ou igual a 4.
Outro fator importante na avaliação é o momento do diagnóstico da doença metastática. Quando a doença metastática é encontrada no mesmo momento do diagnóstico do CaP chamamos de doença metastática “de novo”, que apresenta pior prognóstico do que a doença metastática resultante da evolução de um paciente que foi inicialmente tratado com doença localizada, neste caso utilizamos a nomenclatura de doença metastática recorrente ou oligorrecorrente, quando de baixo volume7.
Atualmente o tratamento padrão para a doença metastática é a terapia de privação androgênica (TPA). Estudos prospectivos e randomizados de fase III “ENZAMET” e “TITAN”, recentemente publicados, demostraram benefício de sobrevida global utilizando em associação bloqueadores androgênicos centrais e novos agentes antiandrogênicos periféricos no cenário metastático sensível à castração, tanto na doença de baixo como de alto volume8,9.
O tratamento local da doença primária é bastante estudado em diferentes órgãos, demonstrando importante benefício oncológico aos pacientes, com papel terapêutico bem definido, como por exemplo nas neoplasias de cólon, ovário e rim18-21. No CaP, o tratamento local tem sido cada vez mais discutido e os resultados têm demonstrado benefícios, principalmente em pacientes com doença oligometastática 5,10. racional para sua utilização, entretanto, baseia-se em teorias, que ainda carecem de comprovação científica. Pesquisadores advogam que as células geradoras de metástases se originariam principalmente do tumor primário, que uma vez removido poderia extinguir a fonte principal das metástases; outros advogam que no sítio primário é onde ocorre a maior taxa de mutações que podem levar a uma doença mais agressiva e resistente à castração11-13.
Experimentos animais corroboram a teoria que defende o papel oncológico do tratamento primário também no CaP. Animais induzidos a desenvolver CaP foram seguidos com ou sem tratamento de seu tumor primário. Naqueles em que o tumor primário foi removido, as metástases ocorreram em menor número e volume e o tempo de sobrevida foi maior do que naqueles em que a próstata foi mantida14-17.
À luz dos conhecimentos atuais, não é possível atingir a cura definitiva de um paciente com CaP metastático e, com isso, os tratamentos têm como objetivo prolongar a vida, evitando/retardando a progressão local e sistêmica da doença, além de promover melhor qualidade de vida ao paciente.
O braço H do STAMPEDE18 avaliou o uso da radioterapia associado à terapia padrão no CaP metastático de novo. Apesar do resultado do estudo ter sido negativo para sobrevida global, o subgrupo de pacientes com baixo volume de metástases apresentou ganho de sobrevida global em 3 anos frente ao grupo não irradiado.
Resultados parecidos se repetiram em outro estudo de Fase 3, que utilizou critérios semelhantes de inclusão, o HORRAD23. E a metanálise STOPCAP, que analisou os 2 estudos, demonstrou haver, para a população oligometastática de novo, um benefício de sobrevida global quando adicionamos tratamento local, no caso radioterapia, ao tratamento padrão nessa população24.
Mas o que dizer do papel da cirurgia frente ao CaP oligometastático de novo? Até o presente momento todos os dados disponíveis para responder a esta questão se baseiam em estudos de revisão ou retrospectivos.
Inicialmente, há que se ponderar sobre a factibilidade e segurança da prostatectomia radical (PR) no cenário citorredutor. Um trabalho realizado com 106 pacientes submetidos à PR citorredutora nos mostra que para pacientes com poucas comorbidades (Charlson <2) e com doença localmente ressecável, a cirurgia é factível e o índice de complicações é comparável às séries históricas de casos operados em doenças localizadas ou localmente avançadas25 (fig. 1).
Fig. 1 – Características dos pacientes e complicações
A avaliação do impacto do tratamento cirúrgico local sobre o controle oncológico do CaP metastático foi alvo de inúmeros estudos. Um deles avaliou a ressecção transuretral agressiva da próstata como terapia citorredutora. Esse estudo mostrou que nos pacientes submetidos a tratamento citorredutor a resposta à TPA foi maior e mais prolongada, com tendências de melhora de sobrevida global e câncer específica26.
Outro estudo se utilizou da base de dados do SEER para avaliar o impacto do tratamento local em homens com CaP estadio M1a-c. Nesse estudo foram incluídos 8.185 pacientes, dos quais 245 foram prostatectomizados. O grupo da PR obteve sobrevida global de 65% e sobrevida câncer especifica de 75%, em 5 anos, comparados com 22,5% de sobrevida global e 48% sobrevida câncer especifica no grupo que não se submeteu à terapia local27(fig. 2).
Fig. 2 - Sobrevida global e mortalidade câncer-específica
Utilizando-se da mesma base de dados do SEER, outro estudo retrospectivo observou que a realização de PR em paciente diagnosticados com doença metastática foi associada a uma redução do risco de morte por qualquer causa da ordem de 73% e a uma redução do risco de morte por câncer de próstata de 72%28.
Quando avaliada uma base de dados europeia, um trabalho alemão observou que entre 1.538 pacientes diagnosticados com câncer de próstata metastático, 74 foram submetidos a prostatectomia radical (fig. 3). A sobrevida global foi de 55% para os pacientes prostatectomizados frente a 21% naqueles em que não houve tratamento local (p<0,01)29.
Fig 3 – a) desenho do estudo b) curvas de sobrevida global
Um estudo de caso-controle foi conduzido para avaliar o uso da PR em pacientes com CaP metastático com menos de 3 lesões ósseas e ausência de metástases viscerais, em uso de TPA. Em um braço, 23 pacientes conduzidos com PR e TPA foram comparados com 38 pacientes submetidos à TPA exclusiva. O grupo prostatectomizado apresentou maior sobrevida livre de progressão clínica (38,6 vs. 26,5 meses, p<0,032), maior sobrevida câncer-específica (95.,6% vs. 84,2%, p<0,043) e maior tempo de evolução para doença refratária à castração (40 vs. 29 meses, p<0,04)30.
Uma metanálise identificou e avaliou os principais estudos que incorporaram a PR no tratamento de pacientes com CaP metastático e observou que a sobrevida global em 3 anos foi maior no grupo operado, quando comparado àqueles não operados (78% vs. 45%)31(fig. 4).
Esses dados sugerem que a PR citorredutora pode ser uma arma potencial no controle oncológico de casos selecionados de CaP oligometastático de novo. Pacientes com pouca comorbidade (CCI<2) e doença ressecável ao diagnóstico parecem ser os melhores candidatos a esta modalidade de tratamento. Estudos de fase III vem sendo conduzidos e poderão avaliar o real impacto da cirurgia na sobrevida global nesse cenário (fig. 5).
Fig. 5 – Resumo dos estudos de fase III em andamento que avaliam o papel da PR citorredutora no câncer de próstata metastático
Um benefício adicional da cirurgia diz respeito à paliação de possíveis complicações locais advindas da progressão da doença. Estima-se que até 78% dos pacientes irão sofrer com sintomas como dor pélvica, hematúria, retenção urinária aguda e insuficiência renal pós-renal. Invariavelmente esses pacientes precisam ser tratados através de algum procedimento para paliação de sintomas, os quais poderiam ser evitados quando se realiza a PR citorredutora em fases mais precoces da doença32.
Outra indicação cirúrgica descrita na literatura tem como alvo o tratamento da doença oligorrecorrente. Particular interesse recai sobre as metástases linfonodais, um estágio intermediário entre a doença localmente avançada e metastática difusa. Uma análise do SEER incluiu 4.000 pacientes com CaP metastático e demonstrou sobrevida global mediana de 43 meses para pacientes com metástases linfonodal frente a 24 meses para metástases ósseas e 16 meses para metástases viscerais33. Essas curvas de sobrevida tão distintas abrem espaço para discussão acerca de tratamentos mais agressivos que possam aumentar ainda mais o controle sobre a doença linfonodal.
Uma metanálise avaliou o uso da linfadenectomia de resgate por recorrência linfonodal após tratamento definitivo. Foram incluídos 27 estudos demonstrando resposta bioquímica completa em 44% dos casos operados34. A extensão da linfadenectomia ainda é alvo de discussão na literatura, mas até o presente momento sugere-se que quanto maior a extensão (bilateral, estendida), melhor seria o controle sobre os níveis de PSA35.
O STOMP trial (fig. 6), estudo de fase II, randomizou pacientes com CaP oligorrecorrente (linfonodal ou não linfonodal) para receber tratamento local das metástases através de cirurgia ou radioterapia contra o tratamento padrão. O objetivo primário de retardar o início do bloqueio hormonal foi conseguido com maior frequência no grupo que teve as metástases localmente tratadas frente à terapia padrão isolada36.
Fig 6. STOMP trial – resultados
Portanto, fica claro que a cirurgia tem inúmeras aplicações no CaP oligometastático, tanto no cenário de novo quanto no oligorrecorrente. A seleção apropriada de quais pacientes podem se beneficiar desta abordagem é a chave deste processo. Estudos de fase III vem sendo conduzidos para melhor avaliar o impacto dessa conduta na sobrevida global dos pacientes.
Autores: Luís César Zaccaro1, Marcelo Langer Wroclawski2, Arie Carneiro3
1 Urologista responsável pelo ambulatório de uro-oncologia da Santa Casa de Ribeirão Preto
2 Urologista do Centro de Oncologia e Hematologia do Hospital Israelita Albert Einstein; Urologista do Núcleo de Uro-oncologia da BP - a Beneficência Portuguesa de São Paulo; Professor Afiliado da Faculdade de Medicina do ABC; Vice-presidente da Sociedade Brasileira de Urologia (Secção São Paulo) – Biênio 2020/21
3 Urologista do Centro de Oncologia e Hematologia do Hospital Israelita Albert Einstein
*LCZ e MLW dividiram as funções de 1º autor
Autor correspondente: Marcelo Langer Wroclawski
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Referências:
1 - Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2020. CA Cancer J Clin. 2020;70(1):7–30.
2 - Pound CR, Partin AW, Eisenberger MA, Chan DW, Pearson JD, Walsh PC. Natural history of progression after psa elevation following radical prostatectomy. JAMA. 1999;281(17):1591–7.
3 - Wu JN, Fish KM, Evans CP, Devere White RW, Dall’Era MA. No improvement noted in overall or cause-specific survival for men presenting with metastatic prostate cancer over a 20-year period. Cancer. 2014;120(6):818–23
4 - De Bruycker A, Lambert B, Claeys T, Delrue L, Mbah C, De Meerleer G, et al. Prevalence and prognosis of low- volume, oligorecurrent, hormone-sensitive prostate cancer amenable to lesion ablative therapy. BJU Int. 2017;120(6):815–21.
5 - Kyriakopoulos CE, Chen YH, Carducci MA, Liu G, Jarrard DF, Hahn NM, et al. Chemohormonal therapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer: long- 26. term survival analysis of the randomized phase III E3805 CHAARTED Trial. J Clin Oncol. 2018;36(11):1080–7.
6 - Fizazi, K., Tran, N., Fein, L., Matsubara, N., Rodriguez-Antolin, A., Alekseev, B. Y., ... & Chi, K. N. (2019). Abiraterone acetate plus prednisone in patients with newly diagnosed high-risk metastatic castration-sensitive prostate cancer (LATITUDE): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, phase 3 trial. The Lancet Oncology, 20(5), 686-700.
7 - Guckenberger M, Lievens Y, Bouma AB, Collette L, Dekker A, deSouza NM, et al. Characterisation and classification of oligometastatic disease: a European 27. Society for Radiotherapy and Oncology and European Organisation for Research and Treatment of Cancer consensus recommendation. Lancet Oncol. 2020;21(1):e18–28.
8 - Davis ID, Martin AJ, Stockler MR, Begbie S, Chi KN, Chowdhury S, et al. Enzalutamide with standard first- line therapy in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2019;381(2):121–31.
9 - Chi KN, Agarwal N, Bjartell A, Chung BH, Pereira de Santana Gomes AJ, Given R, et al. Apalutamide for metastatic, castration-sensitive prostate cancer. N Engl J Med. 2019;381(1):13–24.
10 - Boevé LMS, Hulshof M, Vis AN, Zwinderman AH, Twisk JWR, Witjes WPJ, et al. Effect on survival of 32. androgen deprivation therapy alone compared to androgen deprivation therapy combined with concurrent radiation therapy to the prostate in patients with primary bone metastatic prostate 33. cancer in a prospective randomised clinical trial: data from the HORRAD Trial. Eur Urol. 2019;75(3):410–8.
11 - Elizabeth C, Larry N, Joan M. Clinical implications of cancer self-seeding. Nat Rev Clin Oncol 2011;8(6):369e77.
12 - Morrow M, Goldstein L. Surgery of the primary tumor in metastatic breast cancer: closing the barn door after the horse has bolted? J Clin Oncol 2006;24(18):2694e6.
13 - Kim M-Y, Oskarsson T, Acharyya S, Nguyen DX, Zhang XHF, Norton L, et al. Tumor self-seeding by circulating cancer cells. Cell 2009;139(7):1315e26.
14 - Kadmon D, Heston WD, Lazan DW, Fair WR. Difluoromethylornithine enhancement of putrescine uptake into the prostate: concise communication.J Nucl Med 1982;23(11):998e1002.
15 - Kadmon D, Heston WDW, Fair WR. Treatment of a metastatic prostate derived tumor with surgery and chemotherapy. J Urol 1982;127(6):1238e42.
16 - Cifuentes FF, Valenzuela RH, Contreras HR, Castellon EA. Development of an orthotopic model of human metastatic prostate cancer in the NOD-SCIDgamma mouse (Mus musculus) anterior prostate. Oncol Lett 2015;10:2142e8.
17 - Cifuentes FF, Valenzuela RH, Contreras HR, Castellon EA. Surgical cytoreduction of the primary tumor reduces metastatic progression in a mouse model of prostate cancer. Oncol Rep 2015;34:2837e44.
18 - Parker, C. C., James, N. D., Brawley, C. D., Clarke, N. W., Hoyle, A. P., Ali, A., ... & Sydes, M. R. (2018). Radiotherapy to the primary tumour for newly diagnosed, metastatic prostate cancer (STAMPEDE): a randomised controlled phase 3 trial. The Lancet, 392(10162), 2353-2366.
19 - Verwaal VJ, van Ruth S, de Bree E, van Sloothen GW, van Tinteren H, Boot H, et al. Randomized trial of cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus systemic chemotherapy and palliative surgery in pa- tients with peritoneal carcinomatosis of colorectal cancer. J Clin Oncol 2003;21(20):3737e43.
20 - Temple LK, Hsieh L, Wong WD, Saltz L, Schrag D. Use of surgery among elderly patients with stage IV colorectal cancer. J Clin Oncol 2004;22(17): 3475e84
21 - Bristow RE, Tomacruz RS, Armstrong DK, Trimble EL, Montz FJ. Survival effect of maximal cytoreductive surgery for advanced ovarian carcinoma during the platinum era: a meta-analysis. J Clin Oncol 2002;20(5):1248e59.
22 - Mickisch G, Garin A, van Poppel H, de Prijck L, Sylvester R. Radical nephrec- tomy plus interferon-alfa-based immunotherapy compared with interferon alfa alone in metastatic renal-cell carcinoma: a randomised trial. Lancet 2001;358(9286):966e70.
23 - Boevé LMS, Hulshof M, Vis AN, Zwinderman AH, Twisk JWR, Witjes WPJ, et al. Effect on survival of 32. androgen deprivation therapy alone compared to androgen deprivation therapy combined with concurrent radiation therapy to the prostate in patients with primary bone metastatic prostate 33. cancer in a prospective randomised clinical trial:data from the HORRAD Trial. Eur Urol.2019;75(3):410–8.
24 - Burdett S, Boevé LM, Ingleby FC, Fisher DJ, Rydzewska, LH, Vale CL, et al. Prostate radiotherapy for metastatic hormone-sensitive prostate cancer: a STOPCAP sys- 34. tematic review and meta-analysis. Eur Urol. 2019;76(1):115–24.
25 - Sooriakumaran, Prasanna, et al. "A multi-institutional analysis of perioperative outcomes in 106 men who underwent radical prostatectomy for distant metastatic prostate cancer at presentation." European urology69.5 (2016): 788-794.
26 - Qin XJ, Ma CG, Ye DW, Yao XD, Zhang SL, Dai B, et al. Tumor cytoreduction results in better response to androgen ablation-a preliminary report of palli- ative transurethral resection of the prostate in metastatic hormone sensitive prostate cancer. Urol Oncol 2012;30:145e9.
27 - Culp SH, Schellhammer PF, Williams MB. Might men diagnosed with metastatic prostate cancer benefit from definitive treatment of the primary tumor? A SEER-based study. Eur Urol 2014;65(6):1058e66.
28 - Antwi S, Everson TM. Prognostic impact of definitive local therapy of the pri- mary tumor in men with metastatic prostate cancer at diagnosis: a population- based, propensity score analysis. Cancer Epidemiol 2014;38(4):435e41.
29 - Gratzke C, Engel J, Stief C. Role of radical prostatectomy in clinically non-organ- confined prostate cancer. Curr Urol Rep 2014;15(11):1e6.
30 - Heidenreich A, Pfister D, Porres D. Cytoreductive radical prostatectomy in patients with prostate cancer and low volume skeletal metastases: results of a feasibility and case-control Study. J Urol 2015;193(3):832e8.
31 - Carneiro, Arie, et al. "Impact of local treatment on overall survival of patients with metastatic prostate cancer: systematic review and meta-analysis." International braz j urol43.4 (2017): 588-599.
32 - Patrikidou A, Brureau L, Casenave J, Albiges L, Di Palma M, Patard J-J, et al. Locoregional symptoms in patients with de novo metastatic prostate cancer: morbidity, management, and disease outcome. Urol Oncol 2015;33(5):e9e17.
33 - Gandaglia G, Karakiewicz PI, Briganti A, Passoni NM, Schiffmann J, Trudeau V, et al. Impact of the site of metastases on survival in patients with metastatic prostate cancer. Eur Urol. 2015;68(2):325–34.
34 - Ploussard G, Gandaglia G, Borgmann H, de Visschere P, Heidegger I, Kretschmer A, et al. Salvage lymph node dissection for nodal recurrent prostate cancer: a sys- tematic review. Eur Urol. 2019;76(4):493–504.
35 - Siriwardana A, Thompson J, van Leeuwen PJ, Doig S, Kalsbeek A, Emmett L, et al. Initial multicentre experi- ence of (68) gallium-PSMA PET/CT guided robot- assisted salvage lymphadenectomy: acceptable safety profile but oncological benefit appears limited. BJU Int. 2017;120(5):673–81.
36 - Ost P, Reynders D, Decaestecker K, Fonteyne V, Lumen N, De Bruycker A, et al. Surveillance or metastasis- directed therapy for oligometastatic prostate cancer recurrence: a prospective, randomized, multicenter phase II trial. J Clin Oncol. 2018;36(5):446–53 Phase II randomized trial showing MDT can delay time to. inititiation of ADT.
