Bottom line:
É consenso entre as diretrizes mundiais que os esquemas quimioterápicos podem tem potencial de causar neutropenia. A duração e a severidade da neutropenia correlacionam-se diretamente com a incidência geral de infecções e, principalmente, de infecções severas com risco de morte, chegando até 50%. A administração de antibioticoterapia profilática, especialmente com quinolonas, é capaz de reduzir a incidência de infecções e até mesmo a mortalidade, mas seu uso rotineiro frequentemente resulta em aumento da resistência bacteriana. O uso de G-CSF como profilaxia primária (desde o primeiro ciclo de quimioterapia) reduz em cerca de 50% o risco de NF em pacientes com tumores sólidos, sem interferir na taxa de resposta tumoral ou na sobrevida global. A redução de dose dos agentes antineoplásicos nos ciclos subsequentes à ocorrência de neutropenia febril é uma estratégia útil para prevenção de novos episódios, mas os riscos de ajuste posológico devem ser considerados.
Ana Lucia Coradazzi é oncologista clínica da Faculdade de Medicina de Botucatu – UNESP
Palavras-chave: neutropenia, profilaxia, quimioterapia, paciente oncológico
Introdução
O tratamento citotóxico antineoplásico, em especial quimioterapia, tem conhecido potencial para causar neutropenia nos pacientes, a qual pode ser prolongada e resultar em complicações infecciosas significativas (neutropenia febril e sepse com risco de óbito) (1). Cabe aqui relembrar a definição prática de neutropenia no cenário do tratamento oncológico. O risco de infecções oportunistas aumenta quando a contagem de neutrófilos cai abaixo de 1500/mm3, e o risco de infecções graves é muito alto quando essa contagem é inferior a 500/mm3 (neutropenia severa). Contagens abaixo de 100/mm3 (neutropenia profunda) estão associadas a desfechos ainda mais desfavoráveis. A duração e a severidade da neutropenia correlacionam-se diretamente com a incidência geral de infecções e, principalmente, de infecções severas com risco de morte, chegando até 50% (2). Tais infecções são usualmente suspeitadas na presença de febre que, no contexto de neutropenia, é definida como uma medida isolada de temperatura oral igual ou superior a 38.3o C, ou temperatura axilar igual ou superior a 38.0 o C mantida por mais de uma hora (3, 4).
Estratégias que visem à redução da intensidade da neutropenia, bem como sua duração, têm sido utilizadas com sucesso para reduzir o risco desses eventos graves, constando das diretrizes publicadas pelas principais organizações mundiais relacionadas ao tratamento oncológico, como a American Society of Clinical Oncology (ASCO) a European Society for Medical Oncology (ESMO) e a Infectious Diseases Society of American (ISDA) (4, 5). A presente revisão tem por objetivo descrever e analisar as principais ferramentas para identificação de pacientes neutropênicos de risco para complicações clínicas, as estratégias profiláticas atualmente disponíveis, e os tratamentos potencialmente benéficos para os casos de neutropenia febril (NF) já instalada.
Profilaxia de neutropenia febril durante o tratamento oncológico
A severidade da neutropenia induzida por quimioterapia e o risco de NF estão diretamente relacionados à intensidade do esquema terapêutico e ao perfil farmacológico do esquema utilizado. É consenso entre as diretrizes mundiais que os esquemas quimioterápicos podem ser classificados, de acordo com seu potencial de causar NF, em esquemas de alto risco (>20%), risco intermediário (10-20%) ou baixo risco (<10%)(6). O risco de NF também aumenta na população idosa, com doença mais avançada, história prévia de NF, sem uso de antibioticoterapia profilática ou fatores estimuladores de colônias granulocíticas (G-CSF), presença de mucosite, estado geral comprometido e doença cardiovascular (5). Essa avaliação de risco é importante para a definição de possíveis estratégias de profilaxia.
Antibioticoterapia profilática
A administração de antibioticoterapia profilática, especialmente com quinolonas, é capaz de reduzir a incidência de infecções e até mesmo a mortalidade, mas seu uso rotineiro frequentemente resulta em aumento da resistência bacteriana a essa classe de antibióticos, o que pode ter impacto deletério em termos epidemiológicos. Por este motivo, a utilização de quimioprofilaxia tem sido desencorajada pela maioria das diretrizes institucionais, restringindo sua indicação a pacientes de alto risco para NF (5).
No cenário de pacientes já neutropênicos assintomáticos, no entanto, as controvérsias são um pouco maiores. Uma metanálise publicada em 2012, envolvendo 109 estudos clínicos e 13579 pacientes, observou que o uso profilático de antibióticos reduziu significativamente a mortalidade por todas as causas e o risco de morte por infecções. A conclusão final dos autores foi de que o uso profilático de antibióticos (particularmente quinolonas ou sulfametoxazol-trimetoprim) em pacientes neutropênicos antes do desenvolvimento de febre resulta em benefícios que superam os riscos, tais como efeitos colaterais dos medicamentos e aumento de resistência bacteriana (7). Por outro lado, esses benefícios foram observados principalmente para pacientes com neoplasias hematológicas, e não está claro se a identificação precoce de neutropenia em pacientes com tumores sólidos em tratamento quimioterápico poderia ter impacto favorável significativo em sua evolução clínica em comparação com a população que não recebe a profilaxia, em especial naqueles com baixo risco de desenvolvimento de NF.
Uso profilático de antifúngicos
Nos pacientes de baixo risco, o risco de infecção fúngica invasiva é muito reduzido, e não é recomendado o uso rotineiro do tratamento antifúngico profilático. A profilaxia de infecção por Candida é recomendada em grupos de doentes com risco de doença invasiva, como em pacientes que serão submetidos a transplante de células-tronco hematopoéticas alogênico ou indução de quimioterapia intensiva de resgate para leucemia aguda. Fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, micafungina e caspofungina são alternativas aceitáveis nestas situações. Profilaxia para infecções invasivas por Aspergillus com posaconazol deve ser considerada em pacientes selecionados com mais de 13 anos de idade que serão submetidos a quimioterapia intensiva para leucemia mieloide aguda (LMA) ou síndrome mielodisplásica (SMD). Já a profilaxia contra Aspergillus no pré-transplante de enxerto alogênico ou de receptores autólogos não se demonstrou eficaz. No entanto, um agente antifúngico é recomendado em pacientes com aspergilose invasiva quando previstos períodos de neutropenia prolongada de pelo menos duas semanas (C-III), ou um período de tempo prolongado de neutropenia imediatamente antes do transplante.
Fatores estimuladores de colônias granulocíticas humanas (G-CSF)
O uso de G-CSF como profilaxia primária (ou seja, desde o primeiro ciclo de tratamento quimioterápico) reduz em cerca de 50% o risco de NF em pacientes com tumores sólidos, sem interferir na taxa de resposta tumoral ou na sobrevida global (8). Sua indicação também pode ser útil para permitir a intensificação de esquemas quimioterápicos (dose-densa), que podem estar associados a ganhos de sobrevida. As principais diretrizes institucionais mundiais recomendam o uso de profilaxia primária com G-CSF quando o risco de NF for superior a 20%. Para pacientes que receberão regimes quimioterápicos de risco intermediário, ou seja, com risco entre 10 e 20% de desenvolver NF, é razoável considerar o uso de profilaxia primária, na presença de fatores de risco associados ao próprio paciente, como idade avançada, status performance, status nutricional e presença de comorbidades significativas. No cenário de baixo risco, menor que 10% de NF, não há indicação para a profilaxia primária (3, 5, 6, 9, 10). Durante a pandemia de COVID-19, as diretrizes da NCCN e ASCO orientam uso de profilaxia primaria de G-CSF também para regimes com risco intermediário de NF. É preciso lembrar que os pacientes que recebem quimioterapia concomitante à radioterapia para tumores sólidos têm risco aumentado de NF, mas nessa situação específica o uso de G-CSF não está indicado rotineiramente, por aumentar o risco de trombocitopenia grau 3 e 4 em tratamento de tumores torácicos e reduzir o controle locorregional em tumores de cabeça e pescoço(11, 12). Nesses casos, uma discussão individualizada de riscos e benefícios deve ser conduzida.
Já a chamada profilaxia secundária com G-CSF é indicada para pacientes que tiveram NF em um ciclo anterior ou que atrasaram um ciclo de quimioterapia por neutropenia, num cenário em que a redução de dose da droga citotóxica pode comprometer o desfecho oncológico (por exemplo, em tumores germinativos, linfomas ou tratamento neoadjuvante de câncer de mama). Estudos mostram que a ocorrência de NF após quimioterapia aumenta em 60% a chance de novo episódio em ciclos subsequentes e que a introdução de G-CSF reduz esse risco pela metade (13-15).
Tanto para profilaxia primária quanto para secundária, a dose recomendada de G-CSF (filgrastima) é de 5 mcg/kg/dia, podendo ser arredondada de acordo com a dosagem total do frasco para facilitar a posologia. O ideal é iniciar G-CSF em 24 a 72 horas após o término da quimioterapia. O início precoce (antes ou durante a quimioterapia) pode resultar em neutropenia ainda mais profunda, já que a medula óssea estaria estimulada a aumentar a duplicação celular num momento em que a quimioterapia atua fundamentalmente nas fases da mitose celular. O tempo de uso não é bem estabelecido, mas cinco dias é o esquema posológico mais frequentemente utilizado. Deve-se evitar suspender a medicação muito antes do nadir de leucócitos. A formulação peguilada de G-CSF, como pegfilgrastima, tem ação prolongada, o que lhe confere a vantagem da dose única de 6 mg para adultos, a ser iniciada 24 horas após a quimioterapia.
Ajuste posológico dos antineoplásicos
A redução de dose dos agentes antineoplásicos nos ciclos subsequentes à ocorrência de neutropenia febril é uma estratégia útil para prevenção de novos episódios, sendo inclusive preconizada no cenário de vários estudos clínicos com antineoplásicos, mas alguns aspectos devem ser considerados. O primeiro deles é a potencial perda de eficácia decorrente dessa estratégia, com possível prejuízo do desfecho oncológico, como em situações já citadas anteriormente. Outro aspecto a ser considerado é o objetivo do tratamento e o equilíbrio entre riscos e benefícios associados a ele. No cenário de doença metastática, sem possibilidade de cura, cuja intenção do tratamento é o controle prolongado da doença com o mínimo de toxicidade possível, pode ser aceitável optar pela redução de dose dos antineoplásicos no lugar de utilizar G-CSF (que pode acarretar desconforto ao paciente). Em serviços nos quais o acesso ao uso de G-CSF é limitado ou inexistente, a redução de doses também passa a ser uma estratégia possível.
Outro cenário no qual o ajuste posológico é indicado para prevenção de complicações infecciosas é o tratamento do câncer de mama metastático com inibidores de CDK4/6, cujo mecanismo de ação induz a parada do ciclo celular, bloqueando a transição da célula da fase G1 para a fase S (16). Esse bloqueio sabidamente induz neutropenia prolongada (entre 78 e 84%), mas com baixos índices de neutropenia febril (apenas 1% dos casos) (17, 18). Isso se deve ao fato de que as drogas não induzem dano ao DNA e apoptose, como os quimioterápicos convencionais, mas apenas o bloqueio do ciclo celular, o qual é rapidamente revertido após pausa ou redução de dose da medicação. A neutropenia geralmente acontece nos primeiros 14 dias do do uso de inibidores CDK4/6. De maneira geral, se houver neutropenia grau 3 (500-1000/mm3) a recomendação é pausar o tratamento até recuperação medular (neutrófilos > 1000/mm3) e então manter a mesma dose inicial ou reduzir a dose da medicação. No caso de recorrência de neutropenia grau 3, ocorrência de neutropenia grau 4 ou de NF, a redução de dose deve ser indicada, não havendo comprometimento do desfecho oncológico.
Tratamento do paciente neutropênico febril
Avaliação inicial
A presença de febre em pacientes que receberam quimioterapia dentro das seis semanas anteriores deve ser considerada como secundária à infecção até prova em contrário. A avaliação médica desses pacientes deve ser prioritária, envolvendo história clínica e oncológica e exame físico cuidadoso para identificação de possível sítio primário da infecção. A coleta de exames deve ser imediata, incluindo hemograma completo, função renal e hepática, eletrólitos e culturas (duas amostras de sangue de sítios anatômicos diferentes, uma amostra de cateter venoso se presente, outras culturas a critério médico) (19).
Definição de risco de complicações clínicas
A determinação do risco de complicações graves e mortalidade do paciente com NF é o ponto de partida para a escolha da estratégia a ser adotada. A identificação dos pacientes de risco mais baixo permite o uso de antibioticoterapia empírica menos intensa, por exemplo, e o manejo ambulatorial desses casos.
A ferramenta mais amplamente utilizada para essa determinação de risco é o escore da MASCC (Multinational Association of Support Care in Cancer), descrito na tabela 1, por sua praticidade e boa correlação com o desfecho dos pacientes. O algoritmo da MASCC já foi validado por numerosos estudos, demonstrando sensibilidade entre 71 e 95% e especificidade de 40 a 95%. A mortalidade é inferior a 5% se o escore MASCC for igual ou superior a 21, mas pode alcançar 40% se o índice for inferior a 15 (19, 20).
Tratamento ambulatorial
O tratamento ambulatorial da NF pode ser adotado para pacientes com índice MASCC igual ou superior a 21, com residência a menos de 60 minutos do hospital, e que consigam cumprir orientações médicas (inclusive mensuração frequente da temperatura corporal) e retornar para reavaliação breve. É também importante que tenham cuidador em casa 24 horas por dia, acesso a telefone e transporte 24 horas por dia e que não tenham complicações clínicas do processo infeccioso ou de outras doenças de base que não estejam enquadradas nos escores de estratificação de risco (por exemplo, arritmias, dificuldade para deglutir medicações, lesão renal aguda, trombocitopenia severa, disfunção cognitiva importante, entre outros) (5, 19). É recomendável, no entanto, que o paciente permaneça em observação no serviço de saúde por pelo menos quatro horas antes de ser encaminhado para continuidade do tratamento em seu domicílio.
A primeira dose do antimicrobiano deve ser administrada por via endovenosa no serviço médico, logo após a coleta das hemoculturas (veja Tratamento hospitalar). Após a dose inicial, a antibioticoterapia pode ser continuada em domicílio com esquemas orais, utilizando-se a associação de uma quinolona (como ciprofloxacino ou levofloxacino) com amoxicilina/clavulanato (ou clindamicina, se alergia a penicilina) (4, 19). Essas associações têm sido priorizadas devido ao número crescente de infecções concomitantes por germes Gram-positivos e Gram-negativos (5).
A utilização de antibióticos orais costuma ser preferida pelos pacientes, além de ser mais confortável, mais conveniente e de menor custo, mas a utilização de antibioticoterapia endovenosa ambulatorial também é uma opção, em especial quando há alguma dificuldade para deglutição ou uso de grande número de outras medicações orais. Não há evidências de superioridade de esquemas endovenosos sobre os orais ou o contrário.
Os pacientes devem ser reavaliados em 72 horas, em visita domiciliar ou ambulatorialmente. Caso a febre persista após 48-72 h do início do tratamento, o paciente deve retornar para reavaliação e possível hospitalização, e a ampliação do espectro da terapia antimicrobiana deve ser considerada.
Tratamento hospitalar
Pacientes com NF com índice MASCC inferior a 21 ou com condições clínicas consideradas de alto risco pela equipe médica assistente são considerados como emergência clínica, devendo ser hospitalizados para tratamento para evitar a rápida deterioração clínica e pior desfecho. A hospitalização também deve ser indicada para pacientes com MASCC igual ou superior a 21 se a febre não ceder em até 72 horas do início da antibioticoterapia ambulatorial, se a febre for reiniciada após período afebril, se surgirem novos sinais ou sintomas de infecção, intolerância à medicação oral (impossibilidade de absorção por mucosite ou náuseas), resultado das culturas revelando agentes não sensíveis à antibioticoterapia inicial ou se houver questões sociais limitantes ao tratamento ambulatorial.
A antibioticoterapia empírica de amplo espectro deve ser iniciada o mais breve possível, preferencialmente em até uma hora da admissão no serviço de saúde, logo após a coleta das culturas e antes mesmo da investigação etiológica adicional (exames de imagem, por exemplo). Essa urgência para o início do tratamento tem como base um estudo de coorte no qual foi observado que cada hora de atraso no tempo para a administração empírica de antibacteriano em pacientes neutropênicos febris aumenta em 18% a mortalidade em 28 dias (21). Cabe ainda ressaltar que, como pacientes neutropênicos são incapazes de gerar respostas inflamatórias robustas, uma infecção grave pode ocorrer com sinais e sintomas frustros, sendo a febre, muitas vezes, o único sinal apresentado.
Com relação ao espectro do esquema antibiótico, é importante a cobertura para gram-positivos (patógenos mais frequentemente encontrados em quadros de NF) e gram-negativos, os quais são mais virulentos e associados à sepse. Não é necessária cobertura para germes anaeróbios no regime empírico inicial, e a possibilidade de infecções fúngicas invasivas só ganha importância no cenário de neutropenia profunda de duração mais prolongada.
Uma metanálise comparando monoterapia inicial (cefalosporinas com ação anti-pseudomonas como cefepima, carbapenêmicos como imipenem e meropenem, ou piperaciclina-tazobactam) com terapias combinadas mostrou eficácia equivalente entre as estratégias (22). Assim, há um consenso na literatura de que a abordagem inicial deve ser com um dos antibióticos descritos. No entanto, em situações graves como sepse com hipotensão ou rebaixamento do nível de consciência, ou em pacientes conhecidamente colonizados por germes multirresistentes, ou no cenário de neutropenia febril prolongada (superior a 7 dias), é aceitável iniciar a antibioticoterapia com combinações de drogas, associando-se aminoglicosídeos, fluoroquinolonas e/ou vancomicina. Diante de quadros graves, com alto risco de infecção por Gram-negativos resistentes, pode-se também lançar mão da infusão prolongada de beta-lactâmicos, administrando-se o antibiótico em 3 a 4 horas, ao invés de 30 minutos. Essa estratégia tem por finalidade potencializar a terapêutica, inclusive pela farmacodinâmica da droga.
A vancomicina (ou outros agentes com cobertura para microorganismos Gram-positivos resistentes) não é recomendada como parte do esquema inicial, mas deve ser adicionada em casos de instabilidade hemodinâmica ou sinais de sepse grave, infecção relacionada a cateter central, infecção de pele ou partes moles e pneumonias severas. Seu uso deve ser criterioso devido ao risco de aumento da toxicidade do tratamento e resistência de enterococos/estafilococos. Se há suspeita de infecção causada por enterococo vancomicina-resistente, pode-se optar por Linezolida ou Daptomicina, lembrando que esta última não deve ser usada para infecções pulmonares, pois é inativada pelo surfactante. Para pacientes alérgicos à penicilina, esquemas alternativos incluem aztreonam associado a vancomicina ou ciprofloxacino associado a clindamicina.
A cobertura específica para germes anaeróbios é indicada em situações de mucosite necrosante, sinusite, celulite periodontal, celulite perirretal, infecção intra-abdominal (incluindo enterocolite neutropênica – tiflite), infecção pélvica ou bacteremia anaeróbia.
É importante atentar para possíveis mudanças do esquema ao longo do tratamento. Essas mudanças podem ser necessárias de acordo com a evolução clínica do paciente e resultados das culturas coletadas, que podem guiar a antibioticoterapia com maior acurácia. Pacientes que evoluem com instabilidade hemodinâmica e persistência de febre são candidatos a escalonamento dos antibióticos a qualquer momento, e pacientes cujas culturas revelem germes resistentes ao esquema vigente devem ter a antibioticoterapia revisada. Caso a vancomicina tenha sido incorporada ao esquema inicial, ela deve ser suspensa se não houver evidência de infecção por Gram-positivos dentro de 72 horas do início do tratamento.
A terapêutica antifúngica empírica deve ser considerada para pacientes com febre persistente ou recorrente após 4-7 dias de antibióticos e duração da neutropenia prevista para mais de 7 dias. Não existem dados suficientes para recomendar um agente antifúngico empírico específico para um paciente que já recebe profilaxia antifúngica, mas a troca da classe de antifúngico ou a transição para posologia endovenosa costumam ser as estratégias mais utilizadas. O tratamento antifúngico empírico de primeira linha depende dos dados disponíveis. A anfotericina lipossomal pode ser uma boa opção para pacientes já expostos a fluconazol ou se há colonização conhecida por Candida non-albicans (5). O fluconazol pode ser utilizado em primeira linha se o risco de aspergilose invasiva for baixo, e se o paciente não estava recebendo a droga como esquema profilático. O tratamento antifúngico deve ser mantido até que a neutropenia se resolva, ou por pelo menos 14 dias nos casos de infecção por Candida invasiva.
A investigação de infecção antifúngica é aceitável como uma alternativa à terapêutica antifúngica empírica no subgrupo de pacientes que permanecem febris após 4-7 dias de antibióticos de amplo espectro, mas que estão clinicamente estáveis, não têm sinais clínicos ou tomográficos de infecção e cujas sorologias para infecção fúngica são negativas. Nesses casos a introdução de antifúngicos pode ser postergada enquanto novos exames são realizados.
Uso de G-CSF durante a neutropenia febril
O uso de G-CSF durante a NF é bastante controverso. Metanálise da Cochrane Library com 14 estudos clínicos randomizados chegou à conclusão que o uso de G-CSF associado à antibioticoterapia durante a NF não alterou mortalidade geral ou mortalidade relacionada à infecção, embora tenha resultado na redução do tempo de internação hospitalar, do tempo de neutropenia e do tempo de febre (23). Assim, o uso não é recomendado rotineiramente, mas pode ser considerado em casos com riscos de complicações, como neutropenias prolongadas (> 10 dias).
Duração do tratamento
Caso o foco primário de infecção seja identificado, os antibióticos devem ser mantidos conforme preconizado para o tratamento daquela patologia, e não devem ser suspensos até que a contagem absoluta de neutrófilos seja ≥ 500/mm3. Caso nenhuma fonte de infecção seja identificada, a descontinuação do tratamento só deve ser considerada após resolução da febre e clara evidência de recuperação da medula óssea. De acordo com as diretrizes da Infectious Diseases Society of America, se o paciente estiver afebril por mais de 48 horas e com neutrófilos com contagem superior a 500/mm3, com tendência a aumento consistente, pode-se suspender a antibioticoterapia. (3).
Há crescente discussão quanto à interrupção precoce de antibióticos, antes da recuperação da neutropenia, em paciente selecionados, que já obtiveram melhora da febre e nos quais nenhuma infecção foi evidenciada. Esta conduta é corroborada pela Conferência Europeia sobre infecção em leucemia, que orienta suspensão do antibiótico após 48 horas de período afebril (24). É válido ressaltar que este manejo só é possível mediante rigorosa monitorização do paciente.
Autoras: Ana Lucia Coradazzi1, Mayra Calil Jorge Frankenfeld1, Danielli Brussi de Carvalho1, Mariana Lopes Zanatta1, Raíssa Pierri de Carvalho2, Ingrid Vieira Lyra2
1 - Médica oncologista clínica da Faculdade de Medicina de Botucatu – UNESP
2 - Médica residente em Cancerologia Clínica da Faculdade de Medicina de Botucatu – UNESP
Referência bibliográficas
1. Lyman G, Michels S, Reynolds M, NBarron R, Tomic K, Yu J. Risk of mortality in patients with cancer who experience febrile neutropenia. Cancer. 2010;116(23):5555.
2. Legrand M, Max A, Peigne V. Survival in neutropenic patients with severe sepsis or septic shock. Crit Care Med. 2012;40:43-9.
3. Freifeld A, Bow E, Sepkowitz K. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2011;52:e-56-e-93.
4. Taplitz R, Kennedy E, Bow E, Crews J, Gleason C, Hawlwy D, et al. Outpatient Management of Fever and Neutropenia in Adults Treated for Malignancy: American Society of Clinical Oncology and Infectious Diseases Society of America Clinical Practice Guideline Update. Journal of Clinical Oncology. 2018;36(14):1443-53.
5. Klastersky J, Naurois J, Rolston K, Rapoport B, Maschmeyer G, Aapro M, et al. Management of febrile neutropaenia: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals of Oncology. 2016;27(Suppl 5):v111-v8.
6. NCCN Guidelines Version 2.2020 for Management of Neutropenia 2020 [Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/growthfactors.pdf.
7. Gafter-Gvili A, Fraser A, Paul M, Vidal L, Lawrie T, Wetering M, et al. Antibiotic prophylaxis for bacterial infections in afebrile neutropenic patients following chemotherapy. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2012(1).
8. Cooper K, Madan J, Whyte S, Stevenson M, Akehurst R. Granulocyte colony-stimulating factors for febrile neutropenia prophylaxis following chemotherapy: systematic review and meta-analysis. BMC Cancer. 2011;11:404.
9. Smith T, Bohlke K, Lyman G, Carson K, Crawford J, Cross S, et al. Recommendations for the Use of WBC Growth Factors: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. Journal of Clinical Oncology. 2015;33(28):3199.
10. Wang L, Baser O, Kutikova L, Page J, Barron R. The impact of primary prophylaxis with granulocyte colony-stimulating factors on febrile neutropenia during chemotherapy: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Support Care Cancer. 2015;23:3131-40.
11. Bunn Jr P, Crowley J, Kelly K, Hazuka M, Beasley K, Upchurch C, et al. Chemoradiotherapy with or without granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in the treatment of limited-stage small-cell lung cancer: a prospective phase III randomized study of the Southwest Oncology Group. Journal of Clinical Oncology. 1995;13(7):1632-41.
12. Staar S, Rudat V, Stuetzer H, Dietz A, Volling P, Schroeder M, et al. Intensified hyperfractionated accelerated radiotherapy limits the additional benefit of simultaneous chemotherapy--results of a multicentric randomized German trial in advanced head-and-neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001;50(5):1161-71.
13. Timmer-Bonte J, de Boo T, Smit H, Biesma B, Wilschut F, Cheragwandi S, et al. Prevention of chemotherapy-induced febrile neutropenia by prophylactic antibiotics plus or minus granulocyte colony-stimulating factor in small-cell lung cancer: a Dutch Randomized Phase III Study. Journal of Clinical Oncology. 2005;23(31):7974-84.
14. Haim N, Shulman K, Goldberg H, Tsalic M. The safety of full-dose chemotherapy with secondary prophylactic granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) following a prior cycle with febrile neutropenia. Med Oncol. 2005;22(3):229-32.
15. Crawford J, Ozer H, Stoller R, Johnson D, Lyman G, Tabbara I, et al. Reduction by Granulocyte Colony-Stimulating Factor of Fever and Neutropenia Induced by Chemotherapy in Patients with Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine. 1991;325:164-70.
16. Lam S, Liu W, Lee C. A Review of CDK4/6 Inhibitors. US Pharm. 2020;45(5):3-8.
17. Turner N, Slamon D, Ro J. Overall Survivor with Palbociclib and Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. New England Journal of Medicine. 2018;379:1926-36.
18. Tripathy D, Im S, Clolleoni M. Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomized phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19(7):P904-15.
19. Zimmer A, Freifeld A. Optimal Management of Neutropenic Fever in Patients With Cancer. J Oncol Practice. 2019;15:19-24.
20. Klastersky J, Paesmans M, Rubenstein E, Boyer M, Elting L, Feld R, et al. The Multinational Association for Supportive Care in Cancer risk index: a multinational scoring system for identifying low-risk febrile neutropenic cancer patients. Journal of Clinical Oncology. 2000;18:3038-51.
21. Rosa R, Goldani L. Cohort study of the impact of time to antibiotic administration on mortality in patients with febrile neutropenia. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(7):3799-803.
22. Furno P, Bucaneve G, Del Favero A. Monotherapy or aminoglycoside-containing combinations for empirical antibiotic treatment of febrile neutropenic patients: a meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2002;2:231-42.
23. Mhaskar R, Clark O, Lyman G, Botrel T, Paladini L, Djulbegovic B. Colony‐stimulating factors for chemotherapy‐induced febrile neutropenia. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2014.
24. Averbuch D, Orasch C, Cordonnier C, Livermore D, Mikulska M, Viscoli C, et al. European guidelines for empirical antibacterial therapy for febrile neutropenic patients in the era of growing resistance: summary of the 2011 4th European Conference on Infections in Leukemia. Haematologica. 2013;98(12):1826-35.
