Bottom line

Desde julho de 2019, o imunoterápico pembrolizumabe está aprovado pela agência norte-americana FDA para o tratamento de pacientes com carcinoma de células escamosas (CEC) de esôfago recidivado, metastático ou localmente avançado. A medicação poderá ser usada em tumores que expressem PD-L1 com combined positive score (CPS) ≥ 10% em pacientes que tenham progredido a pelo menos uma linha de tratamento sistêmico prévio. No Brasil, o anti PD-1 pembrolizumabe tem aprovação para o tratamento de pacientes com câncer gástrico ou de junção esôfago-gástrica avançado com expressão de PD-L1 ≥ 1 com exposição prévia a ≥ 2 regimes de quimioterapia. No carcinoma hepatocelular avançado, o anti-PD-1 nivolumabe mostrou atividade em monoterapia no estudo Fase I/II Checkmate 040, cenário em que também pembrolizumabe mostrou benefício de sobrevida no estudo Keynote 224. Estudos de fase III estão em andamento. No câncer colorretal, a combinação de nivolumabe e baixas doses do anti CTLA-4 ipilimumabe foi aprovada pela FDA com base nos resultados do estudo Checkmate 142.

Rivadávio Antunes Menacho de Oliveira é oncologista clínico, preceptor e chefe da residência de Oncologia Clínica do Hospital do Câncer de Londrina (HCL). É membro do Grupo Brasileiro de Tumores Gastrointestinais (GTG).

Por Rivadávio Antunes Menacho de Oliveira¹

¹ Oncologista Clínico e Preceptor do Hospital do Câncer de Londrina (HCL)

  Membro da COREME do HCL

  Chefe da residência de Oncologia Clínica do HCL

  Membro do Grupo Brasileiro de Tumores Gastrointestinais (GTG)

Resumo: Os tumores gastrointestinais são um dos principais temas discutidos em eventos, simpósios, congressos e meetings no mundo todo. São divididos em duas modalidades: colorretais e não-colorretais. Muitos tratamentos são promissores para esses tumores e a imunoterapia se destaca como estratégia eficaz, estimulando o sistema imune a destruir as células cancerígenas. As células do sistema imunológico normalmente têm proteínas que atuam como pontos de controle, programadas para atacar apenas células alheias ao corpo, ou células anormais, como as cancerígenas. As células cancerígenas, por sua vez, apresentam em sua superfície determinadas proteínas que se utilizam dos pontos de controle dos linfócitos para bloquear as células imunes e impedir que ataquem o tumor. A imunoterapia interfere neste mecanismo de bloqueio, ao impedir que as proteínas do tumor se liguem aos pontos de controle. Em inglês, são os chamados checkpoint inhibitors, ou bloqueadores dos pontos de controle (anti PD-1 ou anti PDL-1). Esses medicamentos se mostraram úteis contra vários tipos de câncer nos últimos anos. O desafio é saber como selecionar pacientes que se beneficiam da imunoterapia, assim como sequenciar as terapias disponíveis e avaliar a resposta ao tratamento. Este artigo de revisão apresenta alguns compilados de estudos envolvendo a imunoterapia nos tumores gastrointestinais.

Palavras-chave: imunoterapia, tumores gastrointestinais, pembrolizumabe, nivolumabe, inibidores de checkpoint imune, anti PD-1, anti PD-L1.

Introdução

 
Alguns tumores gastrointestinais expressam mais ou menos PD-1/PDL-1 (programmed cell death 1). Os que se sobressaem na expressão de PDL-1 nas células tumorais são o carcinoma escamoso de esôfago (até 38%), câncer anal (16%), câncer de intestino delgado (13%) e adenocarcinoma gástrico (12%)¹. Atualmente, tem se falado muito do tumor mutational burden (TMB, ou carga mutacional tumoral), um marcador detectável nas biópsias que mede a quantidade de mutações somáticas no tumor. Teoricamente, quanto mais alto o TMB, maior a capacidade do sistema imune de reconhecer e combater o tumor. Os tumores que se destacam pela porcentagem maior de TMB são neoplasia colorretal lado direito (12%), neoplasia gástrica (11%), neoplasia de canal anal (8%) e neoplasia de intestino delgado (6%)². Um dos estudos pioneiros a incorporar esse marcador foi o Checkmate 227. Este estudo foi o primeiro e único a comprovar que uma combinação de drogas imunoterápicas (nivolumabe e ipilimumabe) foi mais efetiva do que a quimioterapia convencional como tratamento inicial do câncer de pulmão avançado³.

Sabemos que o tumor surge a partir de alterações no DNA. O acúmulo dessas alterações leva à instabilidade genômica que dispara cascatas de sinalização e leva ao aumento da proliferação celular. Algumas dessas alterações no DNA promovem substituição de bases por fatores ambientais. Na maioria das vezes, esse sistema de reparo não está funcional nos tumores, levando ao acúmulo dessas mutações. Um dos sistemas de reparo que falha em diferentes tipos de câncer é o MMR (DNA mismatch repair), identificado pela presença de instabilidade de microssatélites, ou MSI. A MSI consiste na repetição de uma a seis bases em tandem, ou seja, sequencial. Portanto, a presença de MSI é evidência de que a MMR não está funcionando normalmente⁴. As quatro principais alterações desses genes de reparo são: MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2. Um terço das causas são por mutações germinativas (Síndrome de Lynch), outros dois terços são por silenciamento (hipermetilação de MLH1) e menos de 5% por mutações esporádicas desses genes.

Desenvolvimento

Não-colorretal

Estudo de fase II importante e agnóstico (Keynote 016) que teve sua aprovação acelerada pelo FDA avaliou a atividade clínica do anti PD-1 pembrolizumabe em linhas posteriores para pacientes com doença metastática. O estudo comparou tanto pacientes com MSI e MSE (instabilidade ou estabilidade de microssatélites) e alcançou seu endpoint primário em taxa de reposta objetiva (TRO) imunorrelacionada e sobrevida livre de progressão (SLP) imunorrelacionada. A conclusão do estudo foi que o status MMR (mismatch repair) prediz benefício clínico de bloqueio de checkpoint imune com pembrolizumabe. Vale destacar as neoplasias MMR deficientes que obtiveram resposta: cólon, reto, colangiocarcinoma, endométrio, intestino delgado, gástrico e pâncreas⁵.

Em julho de 2019, a agência norte-americana FDA aprovou pembrolizumabe para o tratamento de pacientes com carcinoma de células escamosas (CEC) de esôfago recidivado, metastático ou localmente avançado. A medicação poderá ser usada em casos de tumores que expressem PD-L1 com combined positive score (CPS) ≥ 10%, em pacientes que tenham progredido a pelo menos uma linha de tratamento sistêmico prévio. O teste aprovado para avaliação de PD-L1 foi o 22C3 pharmDx, que permite avaliar a expressão da molécula por imunohistoquímica. A aprovação se baseou nos resultados de dois estudos clínicos, o Keynote-181 e o Keynote-180.

O Keynote-180 foi um estudo anterior, de braço único, que recrutou 121 pacientes com câncer de esôfago avançado que haviam progredido a pelo menos 2 linhas prévias de tratamento. Os desfechos primários de taxa de resposta (TR) e duração de resposta (DR) foram especialmente significativos na população com CEC e PD-L1 CPS ≥ 10%, com TR de 20% e DR de 6 meses ou mais em 71% dos pacientes e de 12 meses ou mais em 57% dos pacientes desse subgrupo. Já o primeiro Keynote-181 randomizou 628 pacientes com câncer de esôfago avançado (2ª linha) para tratamento com pembrolizumabe 200 mg a cada 21 dias ou quimioterapia com paclitaxel, docetaxel ou irinotecano, conforme escolha do investigador. Na análise do desfecho primário de sobrevida global (SG), o hazard ratio (HR) foi de 0,64 (IC 95% 0,46-0,90) em pacientes com CEC e PD-L1 CPS ≥ 10% e as medianas foram de 10,3 vs. 6,7 meses na população geral do estudo, favorecendo o braço da imunoterapia ^6,7.

Temos aprovado no Brasil pembrolizumabe para o tratamento de pacientes com câncer gástrico ou de junção esôfago-gástrica (JEG) avançado com expressão de PD-L1 ≥ 1 com exposição prévia a ≥ 2 regimes de quimioterapia contendo fluoropirimidina e dupla de platina (3ª linha). O racional para a aprovação baseia-se na coorte 1 do estudo de fase II Keynote-059, que avaliou a segurança e eficácia do tratamento com pembrolizumabe em 259 pacientes de adenocarcinoma gástrico ou JEG recorrente ou metastático com progressão após 2 ou mais regimes de quimioterapia contendo fluoropirimidina e dupla de platina (necessária exposição prévia a trastuzumabe, caso tumor HER-2 positivo). Os desfechos foram avaliados de acordo com a expressão de PDL-1 por análise imunohistoquímica utilizando o CPS. Com seguimento mediano de 5,8 meses, o tratamento com pembrolizumabe promoveu taxa de resposta de 11,6%, com 2,3% de repostas completas, e a duração mediana de resposta foi de 8,4 meses na população total. Entretanto, quando analisados apenas os pacientes com expressão de PDL-1 positivo (CPS ≥1), a taxa de resposta atingida foi da ordem de 15,5% e duração de resposta mediana de 16,3 meses⁸. 

No estudo fase III Keynote 061, o anti PD-1 pembrolizumabe não demonstrou superioridade em comparação à quimioterapia (paclitaxel) em 2ª linha. Os pacientes já haviam sido expostos a linha anterior com platina e 5-FU e foram estratificados para CPS <1, > 1 e > 10. Conclusão do estudo foi que não houve diferença na SG para o grupo CPS > 1. No subgrupo CPS < 1, houve efeito deletério na SG. Contudo, na análise de subgrupo, houve ganho na SG para pacientes CPS > 10 e para pacientes MMR deficiente (d)⁹.

No estudo fase III Keynote 062, o anti PD-1 pembrolizumabe não demonstrou superioridade em comparação à quimioterapia (cisplatina e 5-FU ou capecitabina) no tratamento de 1ª linha do adenocarcinoma gástrico ou de JEG avançado em pacientes com expressão de PD-L1 e que não fossem HER-2 positivos. Os endpoints primários foram sobrevida global (SG) – (CPS > 1 e CPS > 10). No estudo, 763 pacientes foram randomizados para um dos três grupos: pembrolizumabe monoterapia, pembrolizumabe + quimioterapia ou quimioterapia + placebo. No braço da monoterapia, pembrolizumabe atingiu seu endpoint primário ao demonstrar a não-inferioridade à quimioterapia, atual padrão de tratamento, para SG em toda a população de pacientes intention to treat (ITT) cujos tumores expressavam PDL-1 (CPS > 1)¹⁰.

Os resultados do estudo Fase I/II Checkmate 040 indicam que o anti-PD-1 nivolumabe é ativo e bem tolerado quando administrado em monoterapia a pacientes com carcinoma hepatocelular (CHC) avançado. O estudo incluiu 262 pacientes com tumores PD-L1 não selecionados. Este foi um estudo de escalada e expansão de dose. A TRO confirmada no grupo de expansão de dose atingiu 18,6 % e mais de 70% desses pacientes sobreviveram até 9 meses. O estudo fase III Checkmate 459 está em andamento, desenhado para comparar nivolumabe e sorafenibe em tratamento de primeira linha para CHC¹¹.

O Keynote 224 é outro estudo que envolve 2ª linha nos CHC avançados. É aberto, fase II, e avaliou eficácia e segurança do anti PD-1 pembrolizumabe em pacientes com CHC previamente tratados com sorafenibe. A TRO foi de 16,3 %. O tempo mediano de resposta foi de 2,1 meses. A taxa global de controle da doença foi de 61,5 %. A SLP mediana foi de 4,9 meses e a SG mediana de 12,9 meses. Em conclusão, o tratamento com pembrolizumabe resultou em respostas duráveis e SLP e SG favoráveis¹². Estudo fase III está em andamento.

Colorretal

O estudo fase II Keynote 164 randomizou pacientes com adenocarcinoma colorretal metastático, status MSI-H, expostos a pelo menos uma ou mais linhas de tratamento anterior (fluoropirimidina, oxaliplatina, irinotecano ou anti-VEGF/EGFR). O endpoint primário foi TRO. SLP mediana foi de 4,1 meses. SG ainda não foi alcançada. Em conclusão, a imunoterapia com pembrolizumabe promoveu atividade antitumoral com respostas potencialmente duráveis em câncer colorretal metastático MSI-H¹³. Outros estudos estão em andamento.

A combinação de nivolumabe e baixas doses de ipilimumabe poderia se tornar a 1ª linha para tratamento de câncer colorretal metastático com MSI-H/ MMRd, seguindo os resultados promissores do estudo Checkmate 142. Cerca de 4-5% dos casos de câncer colorretal metastático são MSI-H ou MMRd. Este estudo fase II mostrou que os pacientes com os critérios acima são mais resistentes à quimioterapia e que o tratamento com anti-PD-1 e anti CTLA-4 são capazes de promover benefício clínico durável e os efeitos colaterais são manejáveis, o que levou à aprovação desse regime pelo FDA. A TRO foi de 60%; a TCD (taxa de controle de doença) foi de 84% e 7% dos casos alcançaram resposta completa. A SLP em 12 meses foi de 77% e a SG em 12 meses foi de 83%¹⁴. Outros estudos com desenho semelhante estão em andamento.

Conclusão

Em resumo, podemos concluir que em pacientes com câncer de esôfago avançado, independentemente do subtipo histológico, que sejam PDL-1 CPS > 10, além daqueles já expostos a pelo menos uma linha de tratamento, pembrolizumabe pode ser o novo padrão de tratamento, apesar de não estar aprovado no Brasil. Em pacientes com câncer gástrico já submetidos a pelo menos duas linhas de tratamento, com PDL-1 CPS > 1, pembrolizumabe é o padrão de tratamento e está aprovado no Brasil. Já naqueles com câncer gástrico que estão em 1ª linha de tratamento, pembrolizumabe se mostrou não inferior à quimioterapia, mas não está aprovado no nosso país para esta indicação. Com exceção do estudo agnóstico Keynote 016, que aprovou pembrolizumabe nos EUA para tratamento do câncer colorretal e de outros tipos de câncer (MMRd/MSI-H), estudos que avaliam imunoterapia no câncer gastrointestinal ainda são prematuros. As taxas de resposta objetiva e de controle de doença obtidas com inibidores de checkpoint imune são bem interessantes, mas ainda carecem de amadurecimento. Apesar de grandes avanços na área, ainda há desafios a serem vencidos.  Questões como a melhor forma de sequenciamento do tratamento, identificar quais são os pacientes que realmente se beneficiam da imunoterapia e o acesso da população a essas estratégias ainda permanecem em aberto.

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