Bottom Line

O surgimento de novos medicamentos permitiu taxas de respostas clínicas e patológicas muito significativas no tratamento neoadjuvante do câncer de mama. Com a redução do tumor, a conversão da cirurgia radical para a cirurgia conservadora passou a ser uma conduta adequada e segura, como destacado por Boughey et al (2006), tendo como objetivo margens livres do tumor residual ou a marcação prévia (clipe ou tatuagem) na presença de resposta patológica completa. Em relação à abordagem de axilas previamente positivas, a dissecção axilar continua sendo a conduta padrão após tratamento sistêmico neoadjuvante. Estudos maiores, prospectivos e randomizados, como o NSABP-B51/RTOG 1304 e o ALLIANCE A011202, são aguardados para melhor definição de condutas.

Joaquim Teodoro de Araújo Neto é mastologista, coordenador do Ambulatório de Patologia Benigna e Alto Risco e da Graduação da Disciplina de Mastologia da Escola Paulista de Medicina/UNIFESP e Coordenador do Centro de Estudos do Instituto Brasileiro de Controle do Câncer/IBCC

Por Joaquim Teodoro de Araújo Neto¹ e Giovanna Araujo Borges²

1 - Mastologista Coordenador do Ambulatório de Patologia Benigna e Alto Risco e da Graduação da Disciplina de Mastologia da Escola Paulista de Medicina/UNIFESP e Coordenador do Centro de Estudos do Instituto Brasileiro de Controle do Câncer/IBCC.

2 - Médica Mastologista, Residência Médica de Obstetrícia e Ginecologia no Hospital do Servidor Público Estadual/SP – IAMSPE e Residência Médica de Mastologia na Disciplina de Mastologia da Escola Paulista de Medicina/UNIFESP

Resumo

Há quase 50 anos, Gianni Bonadonna e Umberto Veronesi lançaram as bases do tratamento sistêmico neoadjuvante (TSN) no câncer de mama, com o objetivo de tornar operáveis os carcinomas até então inoperáveis. Neste estudo de revisão, os autores descrevem como a tendência de perseguir o tratamento conservador da mama marcou a segunda indicação para o tratamento sistêmico neoadjuvante, com taxas de controle local e de sobrevida equivalentes às da cirurgia radical, e sinalizam como os avanços no TSN, impulsionados pela compreensão crescente da biologia dos tumores, tem contribuído para reformular o cenário de tratamento.

Nesse contexto, o tratamento sistêmico neoadjuvante tem evoluído rapidamente, não só com o surgimento de novos medicamentos, mas também com o conhecimento cada vez mais particularizado das respostas dos vários subtipos dos cânceres de mama às terapias disponíveis. Assim, tumores considerados inoperáveis passaram a ser operáveis, cirurgias radicais passaram a ser convertidas em cirurgias conservadoras e novas estratégias de tratamento têm sido ofertadas para aquelas pacientes que não alcançam a resposta patológica completa em alguns subtipos de tumores.

Palavras-chave: ‘tratamento sistêmico neoadjuvante’, ‘câncer de mama’, ‘resposta patológica completa’, ‘cirurgia conservadora’, ‘axila positiva’

O tratamento sistêmico neoadjuvante (TSN) no câncer de mama foi iniciado há quase 50 anos com o esquema clássico de Ciclofosfamida + Metotrexato + 5-Fluorouracil (CMF) desenvolvido por Gianni Bonadonna e Umberto Veronesi em 1973, no Instituto Nacional de Tumores em Milão, com o objetivo de tornar os carcinomas inoperáveis em operáveis. Já naquela ocasião observaram uma taxa de resposta patológica completa (RPC) de 6%. Posteriormente, a conversão das cirurgias radicais (CR) em cirurgias conservadoras (CC) se consolidou como a segunda indicação do TSN. Como uma terceira indicação para o TSN, a avaliação ‘in vivo’ da resposta do tumor, principalmente para os triplo-negativos (TN) e HER-2 superexpresso a partir do estádio cT1c (tumor > 1,0cm), passou a ser não só um fator de bom prognóstico quando a RPC é alcançada, como também abre a possibilidade de novos tratamentos adjuvantes quando a RPC não é alcançada, como a Capecitabina nos TN e o Trastuzumabe emtasine (T-DM1) nos HER-2 superexpresso, como demonstraram os estudos CREATE-X e KATHERINE, respectivamente. A RPC é definida como a ausência do componente invasivo na mama e na axila, independente da presença do componente “in situ”.

Com o surgimento dos novos medicamentos, as taxas de respostas clínicas e patológicas alcançaram valores muito significativos em vários ensaios clínicos, destacando a adição dos Antracíclicos (A) no NSABP-B18 com taxa de RPC de 15%, dos Taxanos no NSABP-B27 de 25 a 30%, do Trastuzumabe (TZM) no NOAH de 40 a 45%, com os duplos bloqueios anti-HER 2 com TZM + Lapatinibe nos estudos NeoALTTO, CALGB 40601 e NSABP-B41 de 50 a 60%; com TZM e Pertuzumabe nos estudos TRYPHAENA e NeoSphare de 46 a 66%, bem como nos tumores triplo-negativos no GALGB 40603 com a adição de Carboplatina de 50 a 55% e no I-SPY 2 com o Pembrolizumabe de 60% de RPC. Vale destacar que o primeiro estudo a observar que as pacientes que apresentavam a RPC tinham melhores prognósticos, tanto no intervalo livre de doença (ILD) quanto na sobrevida global (SG) foi o NSABP-B18. Assim, a RPC passou a ser excelente marcador de prognóstico, mas deve-se ressaltar que a neoadjuvância não é melhor que a adjuvância no ILD e na SG.

As biópsias dos linfonodos sentinelas (BLS) nas pacientes com axilas clinicamente negativas e que serão submetidas ao TSN já estão bem estabelecidas na literatura, como demonstrado por duas meta-análises de Xing et al (2006) e Kelly et al (2009).

Com a redução do tumor na mama, a conversão da CR para CC, tendo como objetivo a obtenção das margens livres do tumor residual ou a marcação prévia (clipe ou tatuagem) na presença da RPC, passou a ser uma conduta adequada e segura, como destacado por Boughey et al (2006). O próximo objetivo passou a ser a possibilidade de cirurgias mais conservadoras nas axilas previamente positivas (N1-2), que apresentavam boa resposta aos TSN. Assim, três estudos de fase II foram desenhados para estabelecer a aplicabilidade do BLS após o TSN nas pacientes que apresentaram resposta clínica favorável na axila, os estudos ACOSOG Z1071, SN FNAC e SENTINA, sendo os dois primeiros com confirmação citológica ou histológica da positividade da axila e o terceiro apenas com o exame clínico. No entanto, por serem estudos de fase II, todas as pacientes foram submetidas à dissecção axilar, sendo estabelecido uma taxa de falso negativo (FN) aceitável de 10%. Os três estudos extrapolaram essa taxa de FN, mas quando avaliados os subgrupos com dupla marcação e retirando no total ≥ 2 linfonodos (SN FNAC) ou ≥ 3 linfonodos (Z1071 e SENTINA), as taxas de FN ficaram abaixo de 10%. Dois estudos (Z1071 e SN FNAC) relataram a avaliação dos linfonodos com imuno-histoquímica (IHQ). Na Tabela 1 são observados os resumos desses três estudos.

Tabela 1 – Estudos de fase II da BLS nas pacientes com axilas previamente positivas que negativaram clinicamente após TSN.

N = n^o pacientes, TI = taxa de identificação; FN = falso negativo, LS = n^o de linfonodo sentinela, IHQ = imuno-histoquímico, NR = não relatado

Assim, em recente meta-análise que analisou dados de 3.398 pacientes, Chehade et al (2016) concluíram que para obter taxas de falso negativos aceitáveis, quatro passos seriam importantes: 1) utilização de dois marcadores, 2) colocação de clipes nos linfonodos positivos, 3) retirada de 3 ou mais linfonodos e 4) utilização de IHQ nas avaliações do linfonodos.

Até o presente momento, temos poucos estudos que não realizaram a dissecção axilar nas pacientes que previamente ao TSN tinham axila positiva (pN1-2) e que apresentaram BLS negativo após o TSN (ypN0). Dentre esses estudos são destacados o de Galimberti et al (2016), que no período de 2000 a 2010 analisaram retrospectivamente em um total de 147 pacientes com axila positivas, 70 pacientes que apresentaram BLS negativas após TSN e não foram submetidas à dissecção axilar. Após seguimento de 5 anos, não houve diferença estatística em relação à recorrência regional, à sobrevida livre de doença à distância e à sobrevida global quando comparadas às 77 pacientes que apresentaram BLS positivas e foram submetidas às dissecções axilares. Os próprios autores concluíram que por se tratar de uma análise retrospectiva e com número pequeno de pacientes, os resultados dos estudos maiores, prospectivos e randomizados, como o NSABP-B51/RTOG 1304 e o ALLIANCE A011202, deverão ser aguardados para melhor definição de condutas. Outro estudo citado é o de Mamtani et al (2016) do Memorial Sloan Kettering Cancer Center, que numa série prospectiva de 2013 a 2015 analisaram 128 pacientes submetidas a BLS após TSN. Desse total, 62 (48%) apresentaram ≥ 3 linfonodos sentinelas negativos e não foram submetidas a dissecção axilar. No entanto, os autores ressaltam que seguimento maior é necessário para avaliar a segurança da não dissecção axilar. Assim, até a publicação desses dois estudos (NSABP-B51 e ALLIANCE A011202), a dissecção axilar continua sendo a conduta padrão para as pacientes que apresentam axilas positivas (pN+) e negativaram após TSN (ypN0). No entanto, em situações especiais: tumores TN ou HER-2 superexpressos, cirurgias conservadoras (preferencialmente com RPC mamária), marcação prévia do linfonodo positivo (clipe, semente de iodo ou carvão), ≥ 3 linfonodos retirados com dupla marcação e RPC dos linfonodos avaliados com IHQ [ypN0(i-)], a decisão da não dissecção axilar pode ser compartilhada com as pacientes.

Referências:

1 - Bardia A & Baselga J. Preoperative Chemotherapy for Operable Breast Cancer. In: Harris JR et al, editors. Diseases of the Breast. 5^th. Philadelphia: Wolters Kluwer Health; 2014. p.743-53 

2 - Boileau JF, et al. Sentinel node biopsy after neoadjuvant chemotherapy in biopsy-proven node-positive breast cancer: The SN FNAC study. J Clin Oncol. 2015; 33(3):258–63.        

3 - Boughey JC, et al. Impact of Preoperative Versus Postoperative Chemotherapy on the Extent and Number of Surgical Procedures in Patients Treated in Randomized Clinical Trials for Breast Cancer. Ann Surg. 2006;244(3):464–70. 

4 - Boughey JC, et al. Sentinel lymph node surgery after neoadjuvant chemotherapy in patients with node-positive breast cancer: The ACOSOG Z1071 (alliance) clinical trial. JAMA. 2013; 310(14):1455–61.        

5 - Chehade HEH, et al. Is sentinel lymph node biopsy a viable alternative to complete axillary dissection following neoadjuvant chemotherapy in women with node-positive breast cancer at diagnosis? An updated meta-analysis involving 3,398 patients. Am J Surg. 2016;212(5):969-81.   

6 - Galimberti V, et al. Sentinel node biopsy after neoadjuvant treatment in breast cancer: Five-year follow-up of patients with clinically node-negative or node-positive disease before treatment. Eur J Surg Oncol. 2016;42(3):361-8. 

7 - Kelly AM, et al. Breast cancer sentinel node identification and classification after neoadjuvant chemotherapy-systematic review and meta analysis. Acad Radiol. 2009; 16(5):551–63. 

8 - Kuehn T, et al. Sentinel-lymph-node biopsy in patients with breast cancer before and after neoadjuvant chemotherapy (SENTINA): A prospective, multicentre cohort study. Lancet Oncol. 2013; 14(7):609–18.

9 - Mamtani A, et al. How Often Does Neoadjuvant Chemotherapy Avoid Axillary Dissection in Patients With Histologically Confirmed Nodal Metastases? Results of a Prospective Study. Ann Surg Oncol. 2016;23(11):3467-74.

10 - Norikazu M, et al. Adjuvant Capecitabine for Breast Cancer after Preoperative Chemotherapy. N Engl J Med. 2017;376:2147-2159.   

11 - von Minckwitz G, et al. Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;380:617-628.

12 - Xing Y, et al. Meta-analysis of sentinel lymph node biopsy after preoperative chemotherapy in patients with breast cancer. Br J Surg. 2006; 93(5):539–46.