Bottom line

No carcinoma epitelial de ovário recidivado, o tratamento padrão atual depende de fatores clínicos e moleculares e, por isso, deve ser individualizado. A avaliação do status da mutação BRCA é necessária, mas independentemente do status de BRCA o doublet de platina permanece o padrão de cuidados. Com o avanço no desenvolvimento de novas drogas, antiangiogênicos, inibidores de PARP e imunoterapia com anti PD L1 mostram impacto na sobrevida. O grande desafio continua sendo a identificação de biomarcadores preditores de resistência/sensibilidade. No Brasil, olaparibe (para pacientes com ou sem mutação de BRCA) e bevacizumabe estão aprovados no tratamento da doença sensível a platina.

Angélica Nogueira-Rodrigues é presidente do Grupo Brasileiro de Tumores Ginecológicos (EVA/GBTG), Professora na Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG) e médica na clínica DOM Oncologia.

Por Angélica Nogueira-Rodrigues^1,2,3, Daniela de Freitas^1,4,5 e Eduardo Paulino^1,6,7

1 - Grupo Brasileiro de Tumores Ginecológicos (EVA/GBTG)
2 - Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)
3 – DOM Oncologia
4 - Instituto do Câncer do Estado de São Paulo – ICESP
5 - Hospital Sírio-Libanês, São Paulo
6 - Instituto Nacional do Câncer (INCA)
7 - Grupo Oncoclínicas

Resumo

Neste artigo de revisão, os autores discutem o tratamento de pacientes com carcinoma epitelial de ovário recidivado, o tumor ginecológico com maior taxa de mortalidade. Aproximadamente 80% das pacientes com câncer epitelial de ovário recém diagnosticado apresentam resposta à quimioterapia baseada em platina. O desafio do desenvolvimento terapêutico é principalmente conseguir a sustentação da resposta obtida, uma vez que 60% dessas pacientes apresentam recidiva da doença e as respostas a terapias subsequentes são geralmente de curta duração.

No carcinoma epitelial de ovário recidivado platino-sensível, um doublet de platina é considerado padrão, com três opções factíveis: carboplatina/paclitaxel, carboplatina/gencitabina e carboplatina/doxorrubicina liposomal peguilada, sendo o último regime mais interessante, tanto em BRCA mutadas quanto em não mutadas. A manutenção com inibidores de PARP demonstrou importante aumento da sobrevida livre de progressão, porém com magnitude de resposta maior para as mutadas e aquelas com deficiência da via de recombinação homóloga. O uso de bevacizumabe concomitante à quimioterapia e na manutenção até progressao aumenta a sobrevida livre de progressão e a taxa de reposta, sendo importante em um cenário sintomático de grande volume de doença.

No contexto de platino resistência, as opções são normalmente restritas ao uso de monodrogas citotóxicas. Quimioterapia com paclitaxel, topotecano, gencitabina, doxorrubicina lipossomal, etoposide oral trazem taxas de resposta perto de 15%. Nesse cenário, inibidores da PARP não parecem alternativas promissoras, mas a imunoterapia com anti PDL-1 tem apresentado resultados interessantes, com taxas de resposta de 8-15% em pacientes politratados com até 6 linhas de quimioterapia prévia e duração de resposta maior que 6 meses em mais de 50% das pacientes que apresentaram benefício clínico.

Palavras-chave: carcinoma epitelial de ovário recidivado, inovação terapêutica, iPARPs, anti PDL1, doença platino sensível, resistência a platina

Segundo dados da Globocan, cerca de 295.500 mulheres são diagnosticadas com câncer de ovário no mundo, a cada ano. Aproximadamente 70% das pacientes se apresentam com doença avançada ao diagnóstico, quando a sobrevida a longo prazo é inferior a 25%^1.  Responsável por cerca de 185.000 óbitos anuais, o câncer de ovário é o tumor ginecológico com maior taxa de mortalidade. No Brasil, conforme dados do Instituto Nacional de Câncer (INCA), estimam-se 6.150 casos novos de câncer de ovário para o biênio 2018-2019, com risco estimado de 5,79 casos a cada 100 mil mulheres.

Os tumores malignos de ovário são classificados conforme sua histologia em tumores epiteliais (cerca de 90% dos casos, representados principalmente pelos subtipos seroso, endometrioide, mucinoso e células claras), tumor de células germinativas (cerca de 5%, sendo os disgerminomas o principal subtipo) e tumores do cordão sexual (cerca de 5%, sendo os  tumores da granulosa e de células de Leydig os mais incidentes)².

Alguns mecanismos são atribuídos ao surgimento do tumor epitelial maligno de ovário. Teorias mais recentes sugerem que o tumor se origina da exfoliação de células malignas da tuba uterina, a partir do carcinoma intraepitelial seroso da tuba uterina, ou mesmo através do epitélio da tuba uterina, que a partir das fímbrias se implanta no ovário e posteriormente forma um cisto de inclusão. Já os subtipos histológicos endometrióide e células claras estariam envolvidos em um processo de endometriose, com o implante de células endometriais nos ovários e, a partir delas, mutações que levariam ao desenvolvimento do tumor maligno.

Fatores de risco conhecidos estão relacionados ao câncer de ovário, com destaque para a presença de história familiar da doença (em especial quando há mutações dos genes BRCA 1 ou 2), nuliparidade, infertilidade e história pessoal de câncer de mama. Já os fatores protetores incluem o uso de contraceptivos orais, aleitamento materno, gravidez e ligação tubária. Não há até o momento nenhum tipo de screening confiável e eficaz para apoiar estratégias de prevenção secundária ou diagnóstico oportuno. A falta de sintomas específicos culmina com a grande maioria das mulheres diagnosticadas com os já referidos estágios avançados e, deste modo, com baixos índices de cura.

Aproximadamente 80% das pacientes com câncer epitelial de ovário recém diagnosticado apresentam resposta à quimioterapia baseada em platina. O desafio do desenvolvimento terapêutico é principalmente conseguir a sustentação da resposta obtida, uma vez que 60% dessas pacientes apresentam recidiva da doença e as respostas a terapias subsequentes são geralmente de curta duração^1-7. O escopo da presente revisão são os avanços no tratamento de pacientes com carcinomas epiteliais de ovário recidivados.

Tratamento da paciente com carcinoma epitelial de ovário recidivado, platino-sensível (PSROC)

O intervalo livre de platina permanece como importante fator prognóstico/preditivo e quanto maior este intervalo, maior a probabilidade de resposta à re-exposição ao agente platinante. Estas observações surgiram de análises retrospectivas e em um período em que a progressão de doença era diagnosticada clinicamente e não por exames de imagem^8-10. No último consenso de câncer de ovário, realizado em Tókio em 2015, foi sugerido que o termo "intervalo livre de platina" (PFI, da sigla em inglês) fosse substituído por “intervalo livre de tratamento” (TFI, da sigla em inglês). Isso ocorreu devido ao avanço no desenvolvimento de novas drogas, como antiangiogênicos, inibidores de PARP, imunoterapia, etc. Sendo assim, as pacientes seriam estratificadas conforme a última medicação utilizada. Se a paciente recorreu 3 meses após o uso de bevacizumabe, ela seria definida como TFI bev de 3 meses, por exemplo. Recentemente, na ESMO 2018, em Munique, Alemanha, o novo consenso europeu de câncer de ovário foi apresentado. Neste, sensibilidade a platina foi considerada como um continuum, ou seja, sem um período definido para se rotular o paciente como sensível ou resistente/refratário. Pacientes definidos como presumivelmente sensíveis a platina seriam aquelas com reposta ao tratamento e sem recorrência sintomática precoce.

Como qualquer tratamento individualizado, fatores clínicos, histopatológicos e moleculares merecem ser avaliados antes da escolha do tratamento, dentre eles:

Tabela 1 – Fatores que devem ser avaliados para orientar a escolha do tratamento na doença platino sensível:

Sendo assim o tratamento dependerá destes achados e deverá ser individualizado conforme a necessidade da ocasião. Importante ressaltar que não está indicado tratamento baseado apenas na elevação isolada do marcador CA 125.

Se estiver apta e possuir critérios que se encaixem para nova citorredução, a paciente poderá ser reavaliada para uma citorredução secundária (apenas se a citorredução for passível de ressecção macroscópica completa).

Ao menos 3 opções podem ser consideradas padrão nas pacientes com PSROC¹:

Tabela 2 – Opções de tratamento na recidiva platino-sensível:

Quando comparadas à monoterapia com platina, as combinações demonstraram aumento de sobrevida global (ICON 4, metanálise) e livre de progressão (AGO OVAR)^11,12. Com relação aos regimes de platina, tanto carboplatina associado a paclitaxel, doxorrubicina liposomal peguilada ou gemcitabina são opções factíveis. A única comparação direta entre os doublets foi realizada pelo estudo CALYPSO, que comparou o tratamento com carboplatina e doxorrubicina lipossomal peguilada (CD) com carboplatina e paclitaxel (CP). Neste estudo de não-inferioridade, CD não só atingiu seu endpoint primário de não-inferioridade como também demonstrou, após reanálise estatística, superioridade em termos de sobrevida livre de progressão (SLP) e menor toxicidade pela análise do patient-reported outcome (PRO)^13,14. Um dado interessante é que os antracíclicos parecem também apresentar melhor atividade nas pacientes mutadas no gene BRCA¹⁵.

Importante avanço no tratamento do câncer de ovário foi a descoberta da atividade dos antiangiogênicos, tanto upfront quanto na recorrência sensível e resistente a platina. Na doença sensível, a adição de antiangiogênico demonstrou ganho de sobrevida livre de progressão e aumento da taxa de resposta, às custas de aumento de toxicidade (GOG 213, OCEANS, TRINOVA-1, ICON 6). Nos estudos GOG 213 e OCEANS, por exemplo, a taxa de respota aumentou em cerca de 20% (de aproximadamente 50% para 70%) com a adição do bevacizumabe (BEV) e o aumento na SLP foi de cerca de 3-4 meses ^16-17. Assim, naquelas pacientes sintomáticas (ascite volumosa, desconforto abdominal, etc), uma boa alternativa na ausência de contraindicações (ex: suspeita de suboclusão intestinal) é a adição de BEV à combinação de platina. Na ESMO 2018, um estudo alemão (AGO-OVAR 2.21/ENGOT ov 18) comparou o regime de Carboplatina/Gencitabina/Bevacizumabe (CGB) com Carboplatina/Doxorrubicina Lipossomal/Bevacizumabe (CDB). Neste, CDB demonstrou ganho significativo em SLP (endpoint primário) de 1.6 meses (13.3 vs 11.7, HR 0.80 p=0.012) e passou a ser considerado por muitos a combinação de eleição quando a opção for a utilização de BEV. Com relação à re-exposição de BEV na recorrência, assim como realizado em câncer de colon metastático, estudo apresentado na ASCO 2018 pelo grupo italiado MITO (estudo MITO16b/ENGOT OV17) atingiu seu endpoint primário (SLP) quando as pacientes foram reexpostas a BEV na recorrência platino sensível. Infelizmente não há um marcador preditivo para identificar os respondedores e apesar de algumas sugestões (classificação molecular TCGA, perfil molecular imune, interleucina-6, CD 31, ascite, estágio IV/doença alto risco, adiposidade visceral, etc) nenhum parâmetro está validado prospectivamente para selecionar as pacientes quanto ao uso de antiangiogênicos.

Todas as pacientes com neoplasia maligna epitelial de ovário (exceto os mucinosos) devem realizar a pesquisa de mutação em BRCA (encontrada em cerca de 20-25%, somando mutações germinativas e somáticas), tanto para orientação familiar, quanto para escolha terapêutica. Estas pacientes apresentam melhor prognóstico quando comparadas às não mutadas e melhor reposta aos inibidores de PARP, agentes platinantes e antracíclicos. Três importantes estudos (SOLO-2, ARIEL-3 e NOVA, com olaparibe, rucaparibe e niraparibe, respectivamente) demonstraram a importância da letalidade sintética nas pacientes com recorrência platino sensível^18-20. Nestes estudos, as pacientes recebiam manutenção com inibidor de PARP após reposta objetiva com a re-exposição de doublets de platina e todas atingiram seus endpoints primários (SLP). Ao contrário do SOLO-2, as pacientes no estudo ARIEL-3 e NOVA não necessitavam de mutação no gene BRCA. Nas pacientes não mutadas, dois testes foram analisados quanto ao seu valor preditivo: myChoice HRD (Myriads Genetics) no NOVA e Foundation Medicine’s T5 NGS no ARIEL-3 (ambos com a intenção de capturar as pacientes com perda da recombinação homóloga não gBRCA mutado). Em resumo, estes estudos demonstraram aumento expressivo da SLP com toxicidade manejável (apenas 10-15% tiveram que suspender a medicação por toxicidade). Apesar de as pacientes com mutação no gene BRCA apresentarem maior resposta aos inibidores de PARP, todas se beneficiaram da manutenção e nenhum dos testes foi capaz de excluir aquelas que não se beneficiariam desta abordagem.

Vários questionamentos ainda persistem na doença platino-sensível, tais como: o real benefício em sobrevida global com a citorredução secundária, o papel de combinações sem quimioterapia citotóxica e de HIPEC, o papel da imunoterapia, a sequência dos inibidores de PARP (como tratamento ou em manutenção) e quem não se beneficia desta terapêutica, o papel de se estender o tempo livre de platina, testes preditivos para selecionar pacientes para terapia antiangiogênica, além do papel das novas drogas, como inibidores de WEE e conjugados anti-folatos.

Em resumo, o tratamento padrão atual na PSROC depende de uma avaliação de fatores clínicos e moleculares e, por isso, deve ser individualizado. A avaliação do status da mutação BRCA é indispensável. Independentemente da mutação de BRCA, um doublet de platina é considerado padrão, com três opções factíveis: carboplatina/paclitaxel, carboplatina/gencitabina e carboplatina/doxorrubicina liposomal peguilada, sendo o último regime mais interessante, tanto em mutadas (BRCA) quanto em não mutadas. Com ou sem mutação no BRCA, a manutenção com iPARP demonstrou importante aumento da sobrevida livre de progressão, porém com uma magnitude de resposta maior para as mutadas e aquelas com deficiência da via de recombinação homóloga quando comparadas as que não possuem estas alterações. BEV concomitante a quimioterapia e na manutenção até progressao aumenta a SLP e a taxa de reposta, sendo importante em um cenário sintomático de grande volume de doença. No Brasil, olaparibe (para pacientes com ou sem mutação de BRCA) e bevacizumabe estão aprovados no tratamento da doença sensível a platina.

Tratamento da paciente com carcinoma epitelial de ovário recidivado, platino-resistente

No contexto de recorrência, praticamente todas as pacientes serão em algum momento platino-resistentes. Isso faz parte da história natural da doença e confere pior prognóstico, pois nesse cenário as opções de tratamento são mais limitadas e as taxas de resposta mais baixas, assim como a duração de resposta. Entretanto, uma avaliação das diferentes linhas de tratamento pós-recidiva considerando impacto na sobrevida global e sobrevida livre de progressão de doença, mostra que o benefício é observado até o terceiro tratamento subsequente em pacientes com bom performance ²¹.

Cabe ressaltar que as pacientes platino resistentes são geralmente incuráveis, a qualidade de vida deve ser fortemente avaliada antes da decisão terapêutica. As opções nesse cenário são normalmente restritas ao uso de monodrogas citotóxicas, uma vez que combinações não se mostraram superiores e são mais tóxicas. Quimioterapia com paclitaxel, topotecano, gencitabina, doxorrubicina lipossomal, etoposide oral trazem taxas de resposta perto de 15%, não havendo superioridade de um esquema sobre outro, mas o perfil de toxicidade é diferente e deve ser avaliado antes da escolha, idealmente em conjunto com a paciente²². Retomar para essas pacientes o uso de esquemas com platina aumenta toxicidades, sem nenhum impacto favorável no tempo de sobrevida livre de progressão de doença²³.

 A combinação de bevacizumabe com doxorrubicina lipossomal, paclitaxel semanal ou topotecano confere aumento em taxas de resposta (cerca de 30%), melhor controle de ascite, aumento de sobrevida livre de progressão, sem impacto na sobrevida global, sendo a opção preferencial para quem não apresenta as contraindicações ao uso do antiangiogênico²⁴.

Outras opções, como docetaxel, paclitaxel nanoalbumina e pemetrexede tiveram sua eficácia avaliada em estudos menores, fase II, mostrando taxas de resposta próximas a 20%, entretanto não apresentam liberação para uso no Brasil, são off label ^25-27.

Terapias endócrinas, como uso de tamoxifeno, fulvestranto e inibidores da aromatase também são opções para pacientes oligossintomáticos. A hormonioterapia tem taxas de respostas mais baixas que o tratamento citotóxico, porém tende a manter a doença estável por tempo maior que o seguimento exclusivo^28-31.

Novas opções, como o uso de inibidores da PARP, não parecem promissoras nesse contexto de platino resistência, comparado ao cenário de platino sensibilidade. Já a imunoterapia com anti PDL 1 tem apresentado resultados interessantes, com taxas de resposta de 8-15% em pacientes politratados com até 6 linhas de quimioterapia prévia e duração de resposta maior que 6 meses em mais de 50% das pacientes que apresentaram benefício clínico. No futuro, precisamos melhorar a seleção de pacientes que possam se beneficiar dessa abordagem.

Conclusão

A descoberta de novas drogas em câncer de ovário levou a uma série de importantes estudos clínicos e significativos ganhos em sobrevida vêm sendo colhidos, especialmente com inibidores de angiogênese e da enzima PARP. Após exploração dos referidos esquemas terapêuticos em que estas drogas alvo direcionadas foram combinadas a citotóxicos ou os sucederam, o passo seguinte parece ser o bloqueio combinado de vias.

Teoricamente, o bloqueio combinado de alvos pode levar a maior benefício terapêutico, podendo ser possível contrabalancear mecanismos de escape compensatórios das vias de sinalização celular. Há evidências de que ambientes pobres em oxigênio, eventualmente potencializados por inibidores de angiogênese, são desfavoráveis à atividade da enzima PARP, racional que vem sendo defendido para a exploração de iPARPs e antiangiogênicos. Esta estratégia já está em exploração avançada, como nos estudos de fase III NRGGYN-004 e 005 que exploram cediranibe com olaparibe em pacientes recidivadas platino-sensíveis e resistentes, respectivamente. E o grande desafio continua sendo a identificação de biomarcadores preditores de resistência/sensibilidade para a seleção das populações a serem tratadas, sob risco de se perder um eventual efeito terapêutico diluído em um grupo não selecionado.

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