Bottom line
O tratamento com drogas citotóxicas ou radioterapia pode comprometer a função e a reserva ovariana. Para preservar a fertilidade, a recomendação é a coleta de óocitos ou a preservação de tecido ovariano antes do tratamento. No câncer do colo do útero em estágios iniciais é possível preservar o corpo uterino e parte do colo, possibilitando a concepção e a gravidez. No carcinoma do endométrio o sítio tumoral é o próprio útero e o tratamento cirúrgico e/ou medicamentoso só é possível nos casos iniciais e no tipo endometrioide, grau 1 histológico com invasão superficial do estroma endometrial. A associação de ressecção histeroscópica e progestogênios oferece os melhores resultados.
Jesus Paula Carvalho (foto) é ginecologista, Professor Livre Docente da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo e Chefe da Equipe de Ginecologia no Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP).
Jesus Paula Carvalho1,2
1 Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
2 Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP)
Resumo
Preservação da fertilidade é uma demanda cada vez mais frequente entre as mulheres em tratamento de câncer. Quando o tumor é originário do sistema genital feminino, esta tarefa torna-se ainda mais complexa, pois a preservação da fertilidade implica em preservar o órgão, ou parte do órgão sede da neoplasia. Não contemplar estas demandas implica submeter estas mulheres a stress emocional significativo e efeito muito negativo sobre a qualidade de vida desta população.
A equipe responsável pelo tratamento oncológico - ginecologistas, cirurgiões, oncologistas clínicos e radio-oncologistas precisam estar preparados para discutir com suas pacientes a preservação da fertilidade - suas indicações e limites, técnicas, procedimentos, riscos de recidivas e prognóstico, assim como expectativas de gestações e desfechos. O objetivo desse artigo é discutir a preservação da fertilidade em pacientes com câncer de endométrio em idade reprodutiva, abordando desde métodos diagnósticos da doença nessa população de pacientes, o impacto do diagnóstico precoce, características especiais do câncer de endométrio em mulheres jovens, fatores genético-hereditários nesta doença, até a manutenção da fertilidade da paciente através da preservação dos ovários, de embriões ou de oócitos, ou da preservação do útero.
Palavras chaves: Câncer do endométrio, preservação da fertilidade, mulheres jovens, diagnóstico, síndromes genéticas
Introdução
Não dispomos de informações precisas no Brasil referente ao número de mulheres sobreviventes de câncer com desejo de preservação da fertilidade. No entanto, de acordo com a American Cancer Society, nos Estados Unidos o número estimado é de 13,7 milhões de mulheres sobreviventes de câncer, e pelo menos meio milhão destas mulheres estão em idade reprodutiva1,2.
A equipe responsável pelo tratamento oncológico - ginecologistas, cirurgiões, oncologistas clínicos e radio-oncologistas precisam estar preparados para discutir com suas pacientes a preservação da fertilidade - suas indicações e limites, técnicas, procedimentos, riscos de recidivas e prognóstico, assim como expectativas de gestações e desfechos. Também é função destes profissionais de saúde garantir que os diferentes procedimentos sejam realizados na sequência mais adequada para não retardar ou comprometer o resultado do tratamento oncológico. Não abrir esta discussão ou ignorar estas demandas podem dar ensejo a questionamentos futuros e eventualmente até caracterizar má prática médica3,4.
As neoplasias malignas que mais afetam a fertilidade são aquelas que ocorrem com mais frequência em mulheres jovens e, portanto, em idade reprodutiva, como as doenças hematológicas, os tumores ovarianos de células germinativas e o câncer do colo do útero.
Tendências de crescimento do câncer de endométrio
A estimativa de novos casos de câncer do endométrio nas mulheres brasileiras cresceu de 4.520 em 2012, para 5790 em 2014 e 6950 em 2016, segundo o Instituto Nacional de Câncer (INCA). Este aumento poder estar relacionado com a diminuição do número de gestações verificado nas últimas décadas, e principalmente pelo crescimento da obesidade na população de mulheres brasileiras. Na população adulta brasileira, segundo o Ministério da Saúde, a taxa de sobrepeso ou obesidade chegou em 2016 a níveis acima de 50%. Em jovens adolescentes de 10 a 13 anos que vivem na região sul do Brasil, a taxa de obesidade é de 10,4%5.
Características do câncer do endométrio de acordo com a idade
O câncer do endométrio é raro em mulheres em idade reprodutiva. A média de idade em pacientes com carcinoma do endométrio é de 62 anos6. Apenas 14% das mulheres com câncer de endométrio estão na pré-menopausa7,8, e somente 4% têm idade inferior a 40 anos8.
Mulheres com câncer do endométrio têm mais frequentemente carcinomas do tipo endometrioide, de melhor prognóstico, ao contrário das mulheres idosas onde os carcinomas serosos e de células claras, de pior prognóstico, são frequentes. Outro fator prognóstico muito importante é o grau histológico. Mulheres jovens tendem a ter carcinomas endometrioides grau 1 histológico. Em um estudo de revisão sistemática que analisou 619 pacientes com câncer do endométrio submetidas a tratamento com preservação da fertilidade, 100% eram carcinomas endometrioides e grau 1 histológico.9
Problemas no diagnóstico do câncer do endométrio em mulheres jovens
O principal sintoma do câncer do endométrio é o sangramento. Nas mulheres jovens, o sangramento anormal é muitas vezes confundido com distúrbios da menstruação e isto faz retardar o diagnóstico da neoplasia, o que tem impacto na sobrevida. Mulheres cujo diagnóstico e tratamento foi realizado em até oito semanas após o início do sangramento são as que têm os melhores resultados de sobrevida, sendo semelhantes àquelas cujo diagnóstico foi realizado em pacientes assintomáticas10.
Outro fator que contribui para o diagnóstico tardio do câncer do endométrio em nosso meio é a excessiva dependência da histeroscopia como método de escolha no diagnóstico desta doença. A histeroscopia não é método diagnóstico disponível na maioria das unidades de saúde em nosso país, e mesmo onde ela existe, o número de pacientes candidatas ao procedimento excede sobremaneira a disponibilidade do método.
Não há dúvidas de que a histeroscopia com biópsia é o padrão ouro para investigar a cavidade uterina. Entretanto, mulheres de alto risco para carcinoma do endométrio poderiam se beneficiar muito mais de procedimentos simples, efetivos e de baixo custo, e que podem estar disponíveis em qualquer unidade básica de saúde, em vez de ficar em filas intermináveis esperando por uma histeroscopia que não acontecerá em tempo adequado.
Existem vários dispositivos de baixo custo que podem ser utilizados para este propósito11: a) O aspirador de Vabra, uma cânula de metal com 3 mm de espessura conectada a um receptáculo de plástico, com sensibilidade de 88% e apenas 2% de falsos negativos; b) Pipelle, um dispositivo de polipropileno com diâmetro de 3,1 mm, flexível, que pode ser utilizado ambulatorialmente, inserido na cavidade endometrial sem necessidade de anestesia ou dilatação cervical com desconforto mínimo. A acurácia da Pipelle para lesões endometriais varia de 62 a 96,9%; c) Dispositivo AMIU (aspiração manual intra-uterina). É constituído por um dispositivo de aspiração a vácuo e sondas de material maleável de diferentes calibres que podem ser inseridos pelo canal cervical sem necessidade de dilatação ou anestesia. Normalmente utilizado para aspiração de restos ovulares, pode também ser utilizado para coleta de material em pacientes com sangramento uterino anormal, com sensibilidade ao redor de 80%; d) Sondas uretrais acopladas a uma seringa de 10 ml. Este é o mais prosaico, mais simples e menos custoso dos dispositivos para investigação endometrial. É também a minha primeira escolha e preferência pessoal. O calibre da sonda depende da abertura do canal cervical. Podemos usar uma sonda nº 5 para mulheres com orifícios muito estreitos ou até uma sonda nº 8 nos colos pérvios e sangrantes. Com a ajuda de uma pinça Cheron metálica pode-se inserir gentilmente a sonda flexível pelo canal cervical até um comprimento de mais ou menos 6 cm. Feito isto, e com uma seringa acoplada e fazendo pressão negativa para aspiração, move-se gentilmente a sonda em movimentos de vai-e-vem até obter material que flui pela sonda. Este material deve ser colocado em formol a 10% e enviado para o patologista. É importante informar que aquele material é produto de um aspirado endometrial. A sensibilidade deste procedimento muito simples e de baixo custo excede 90% para o diagnóstico de carcinoma do endométrio.
O papel da histeroscopia na propedêutica do câncer do endométrio
Na minha opinião, a histeroscopia está indicada nos casos em que não foi possível realizar a biópsia aspirativa do endométrio, em resultados inconclusivos da aspiração e nos casos de diagnósticos benignos. Agindo desta maneira, quase 90% dos casos de carcinoma do endométrio serão diagnosticados rapidamente com estes procedimentos simples. Os 10% restantes ou que foram erroneamente falso negativo podem aguardar pela histeroscopia.
Características especiais do câncer de endométrio em mulheres jovens
A mulher jovem apresenta com muito mais frequência tumores do tipo endometrioide (tipo I) e bem diferenciados (grau histológico I ou II). Em nossa instituição, apenas 3,8% dos carcinomas do endométrio ocorreram em mulheres com menos de 45 anos de idade, e na sua totalidade eram do tipo endometrioide6.
Quando uma neoplasia maligna ocorre muitos anos antes do que é costume acontecer na população geral, surge a suspeita de haver um fator genético-hereditário nesta doença. Isto é verdadeiro também no carcinoma do endométrio e deve ser considerado no plano de cuidados destas pacientes.
Câncer do endométrio em mulheres jovens costuma estar associado à síndrome de Lynch12, anomalia de caráter hereditário, caracterizada por mutações nos genes de reparos de incompatibilidades - MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, ou EPCAM - que aumenta o risco para câncer em diferentes sítios como: cólon, reto, endométrio, ovários, estômago, intestino delgado, fígado, vesícula biliar, trato urinário, cérebro, pele e possivelmente também a mama13 .
A síndrome de Lynch é responsável por aproximadamente 5% dos carcinomas do endométrio e 1% dos carcinomas de ovário14. Portadores desta síndrome tem 82% de risco de câncer colorretal e 71% de risco de câncer de endométrio durante a vida14, 15. O câncer de endométrio precede o câncer colorretal em 50% dos casos e isto acontece em geral 11 anos antes do câncer colorretal16. Grande parte das sociedades médicas recomendam que mulheres afetadas por câncer de ovário, tubas, peritônio e endométrio devam ser avaliadas por testes genéticos17. Minha opinião é que toda mulher com diagnóstico de carcinoma do endométrio deve ser investigada sobre a predisposição familiar para câncer. Nas mulheres jovens, isto se torna ainda mais imperativo18.
Preservação da fertilidade em mulheres com câncer do endométrio
Nos últimos anos, aumentou muito o interesse por tratamentos oncológicos com preservação da fertilidade. Diferentes sociedades médicas internacionais produziram recomendações sugerindo que em pacientes na idade reprodutiva, os diferentes médicos envolvidos no tratamento discutam o impacto do tratamento na fertilidade. Também recomendam que, o mais precocemente possível, orientem as pacientes sobre as opções disponíveis para a preservação da fertilidade.
Estas recomendações, com níveis variados de evidência, estão disponíveis para alguns tipos de cânceres, como o câncer do colo do útero19. Porém, para o câncer do endométrio, não encontramos até agora recomendações consolidadas. O que existe são relatos de séries com procedimentos e resultados variáveis.
Preservar a fertilidade na mulher com câncer do endométrio pode ser conseguido com a preservação dos ovários, de embriões ou de oócitos, ou a preservação do útero. No caso de preservação da fertilidade no câncer do endométrio, a preservação do útero torna-se tarefa mais complexa, uma vez que este órgão é justamente o sitio da neoplasia.
Preservação dos ovários no câncer do endométrio
O tratamento padrão para carcinoma do endométrio, recomendado pela FIGO, consiste em histerectomia total, salpingo-ooforectomia bilateral, linfadenectomia pélvica e paraórtica, independentemente de outros fatores20. A omissão da linfadenectomia pélvica e paraórtica é defendida por diferentes autores6,21, para carcinomas de baixo risco (tipo endometrioide, grau 1 histológico, invasão estromal menor que 50% e tamanho menor que 2 cm).
A preservação dos ovários é proposta controversa. Alguns estudos demonstraram que a preservação dos ovários e tubas em tumores precoces do endométrio não causaram diferenças significantes nos desfechos22,23.
Pacientes com câncer do endométrio que tiveram os ovários preservados podem ter filhos biológicos a partir de óvulos captados em seus ovários, fertilizados e colocados em úteros de substituição. A mulher que empresta seu útero é denominada de útero de substituição, ou também barriga solidária, útero sub-rogado, mãe de substituição, entre outras.
A preservação dos ovários foi avaliada em uma meta-análise conduzida por Jia et. al24 em mais de 10 mil casos de pacientes americanas e asiáticas. Os autores demonstraram que a preservação ovariana em carcinomas de endométrio precoces não aumenta os índices de recidivas e aumentam a sobrevida global. Desta forma, podemos considerar aceitável a preservação dos ovários em pacientes com carcinomas do endométrio precoces e de baixo risco.
Preservação do útero no carcinoma do endométrio
A preservação do útero no carcinoma do endométrio ainda é conduta de exceção. Em uma metanálise, Fan et. Al9 analisaram 28 estudos e 619 mulheres com carcinoma do endométrio do tipo endometrioide e grau histológico 1 tratadas com preservação do útero. A maioria das pacientes (456) foram submetidas a tratamentos medicamentosos com diferentes progestogênios e tiveram taxas de resposta completas, recidivas e gravidez de 76,3%, 30,7% e 52,1% respectivamente. Um menor grupo de pacientes (73) foram tratadas com ressecção histeroscópica + progestogênios e tiveram os seguintes resultados: taxas de resposta completas, recidivas e gravidez de 95,3%, 14,1% e 47,8% respectivamente. A combinação de ressecção histeroscópica com progestogênios demonstrou melhores resultados oncológicos, com pequena queda no número de gravidez.
Os principais esquemas de tratamento medicamentoso empregados foram: acetato de medroxiprogesterona, 10-20 mg/ dia, acetato de medroxiprogesterona depot, 150 mg IM 3/3 meses, progesterona micronizada vaginal, 100-200 mg/dia, acetato de megestrol 40-200 mg/dia, sistema intra-uterino liberador de levonorgestrel por 1-5 anos.
Os principais efeitos colaterais do uso de progestogênios com finalidade terapêutica no câncer do endométrio foram ganho de peso, deterioração da função hepática, coagulopatias e tromboembolismos9.
Conclusões
A preservação da fertilidade é uma demanda crescente entre as mulheres portadoras de câncer. Os tratamentos dos diferentes tipos de cânceres com drogas citotóxicas ou a radioterapia podem comprometer a função e a reserva ovariana, e por este motivo recomenda-se a coleta de óocitos ou a preservação de tecido ovariano antes do tratamento oncológico com a finalidade de preservar a fertilidade.
Quando câncer ocorre no colo do útero e está em estágios iniciais ainda é possível fazer tratamentos cirúrgicos com preservação do corpo uterino e parte do colo, possibilitando assim a concepção e a gravidez.
No carcinoma do endométrio, a tarefa torna-se ainda mais complexa, pois o sítio do tumor é o próprio útero e o tratamento cirúrgico e/ou medicamentoso só é possível nos casos iniciais e em condições muito especiais, ou seja, nos carcinomas do tipo endometrioide, grau 1 histológico e com invasão superficial do estroma endometrial.
As taxas de persistência dos tumores e de recidivas não são desprezíveis. Os melhores resultados são conseguidos com a associação de ressecção histeroscópica e tratamento medicamentoso com progestogênios.
Por fim, porém não menos importante, devemos lembrar que neste grupo de mulheres o risco de predisposição genética para outros tipos de câncer é bastante elevado, tornando-se necessária uma vigilância constante.
Referências:
1 - Lee SJ, Schover LR, Partridge AH, Patrizio P, Wallace WH, Hagerty K, et al. American Society of Clinical Oncology recommendations on fertility preservation in cancer patients. J Clin Oncol. 2006;24:2917-31.
2 - Schover LR. Motivation for parenthood after cancer: a review. J Natl Cancer Inst Monogr. 2005:2-5.
3 - Jolly S, Vargas CE, Kumar T, Weiner SA, Brabbins DS, Chen PY, et al. The impact of age on long-term outcome in patients with endometrial cancer treated with postoperative radiation. Gynecol Oncol. 2006;103:87-93.
4 - Becker M, Malafy T, Bossart M, Henne K, Gitsch G, Denschlag D. Quality of life and sexual functioning in endometrial cancer survivors. Gynecol Oncol. 2011;121:169-73.
5 - Fradkin C, Valentini NC, Nobre GC, Dos Santos JOL. Obesity and Overweight Among Brazilian Early Adolescents: Variability Across Region, Socioeconomic Status, and Gender. Front Pediatr. 2018;6:81.
6 - Anton C, di Fávero GM, Köhler C, Carvalho FM, Baracat EC, Carvalho JP. Surgical treatment of endometrial cancer in developing countries: reasons to consider systematic two-step surgical treatment. Clinics (Sao Paulo). 2015;70:470-4.
7 - Gitsch G, Hanzal E, Jensen D, Hacker NF. Endometrial cancer in premenopausal women 45 years and younger. Obstet Gynecol. 1995;85:504-8.
8 - Lee NK, Cheung MK, Shin JY, Husain A, Teng NN, Berek JS, et al. Prognostic factors for uterine cancer in reproductive-aged women. Obstet Gynecol. 2007;109:655-62.
9 - Fan Z, Li H, Hu R, Liu Y, Liu X, Gu L. Fertility-Preserving Treatment in Young Women With Grade 1 Presumed Stage IA Endometrial Adenocarcinoma: A Meta-Analysis. Int J Gynecol Cancer. 2018;28:385-93.
10 - Gerber B, Krause A, Müller H, Reimer T, Külz T, Kundt G, et al. Ultrasonographic detection of asymptomatic endometrial cancer in postmenopausal patients offers no prognostic advantage over symptomatic disease discovered by uterine bleeding. Eur J Cancer. 2001;37:64-71.
11 - Du J, Li Y, Lv S, Wang Q, Sun C, Dong X, et al. Endometrial sampling devices for early diagnosis of endometrial lesions. J Cancer Res Clin Oncol. 2016;142:2515-22.
12 - Rossi L, Le Frere-Belda MA, Laurent-Puig P, Buecher B, De Pauw A, Stoppa-Lyonnet D, et al. Clinicopathologic Characteristics of Endometrial Cancer in Lynch Syndrome: A French Multicenter Study. Int J Gynecol Cancer. 2017;27:953-60.
13 - Roberts ME, Jackson SA, Susswein LR, Zeinomar N, Ma X, Marshall ML, et al. MSH6 and PMS2 germ-line pathogenic variants implicated in Lynch syndrome are associated with breast cancer. Genet Med. 2018.
14 - Mills AM, Longacre TA. Lynch Syndrome: Female Genital Tract Cancer Diagnosis and Screening. Surg Pathol Clin. 2016;9:201-14.
15 - Mills AM, Longacre TA. Lynch Syndrome Screening in the Gynecologic Tract: Current State of the Art. Am J Surg Pathol. 2016;40:e35-44.
16 - Randall LM, Pothuri B. The genetic prediction of risk for gynecologic cancers. Gynecol Oncol. 2016;141:10-6.
17 - Randall LM, Pothuri B, Swisher EM, Diaz JP, Buchanan A, Witkop CT, et al. Multi-disciplinary summit on genetics services for women with gynecologic cancers: A Society of Gynecologic Oncology White Paper. Gynecol Oncol. 2017;146:217-24.
18 - Anagnostopoulos A, McKay VH, Cooper I, Campbell F, Greenhalgh L, Kirwan J. Identifying Lynch Syndrome in Women Presenting With Endometrial Carcinoma Under the Age of 50 Years. Int J Gynecol Cancer. 2017;27:931-7.
19 - Lambertini M, Del Mastro L, Pescio MC, Andersen CY, Azim HA, Peccatori FA, et al. Cancer and fertility preservation: international recommendations from an expert meeting. BMC Med. 2016;14:1.
20 - Pecorelli S. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium. Int J Gynaecol Obstet. 2009;105:103-4.
21 - Mariani A, Dowdy SC, Cliby WA, Gostout BS, Jones MB, Wilson TO, et al. Prospective assessment of lymphatic dissemination in endometrial cancer: a paradigm shift in surgical staging. Gynecol Oncol. 2008;109:11-8.
22 - Koskas M, Bendifallah S, Luton D, Daraï E, Rouzier R. Safety of uterine and/or ovarian preservation in young women with grade 1 intramucous endometrial adenocarcinoma: a comparison of survival according to the extent of surgery. Fertil Steril. 2012;98:1229-35.
23 - Wright JD, Buck AM, Shah M, Burke WM, Schiff PB, Herzog TJ. Safety of ovarian preservation in premenopausal women with endometrial cancer. J Clin Oncol. 2009;27:1214-9.
24 - Jia P, Zhang Y. Ovarian preservation improves overall survival in young patients with early-stage endometrial cancer. Oncotarget. 2017;8:59940-9.
