O câncer de mama positivo para receptor hormonal e negativo para o receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HR+/ HER2-) é o subtipo mais comum de câncer de mama metastático. O tratamento com o inibidor de ciclinas ribociclibe, que inibe as quinases 4 e 6 dependentes de ciclina (CDK4/6), tem contribuído para reconfigurar esse cenário de tratamento, melhorando a sobrevida nessa população de pacientes^{1, 2, 3, 4, 5, 6, 7}.

O estudo MONALEESA-2 foi o primeiro ensaio randomizado de fase 3 a demonstrar benefício de sobrevida global (SG) com a combinação de ribociclibe (Kisqali®, Novartis) e inibidor de aromatase como primeira linha de tratamento em pacientes na pós-menopausa com câncer de mama avançado HR+/HER2-. Em março de 2022, artigo de Hortobagyi et al. na New England Journal of Medicine (NEJM)¹ relatou resultados de SG, demonstrando benefício clínico e estatisticamente significativo da adição de ribociclibe a letrozol versus letrozol isoladamente (63,9 meses vs 51,4 meses; HR = 0,76; P bilateral = 0,008), com SG mediana mais de 12 meses maior em pacientes tratadas com ribociclibe¹.

Fonte: N Engl J Med. 2022

Neste estudo (NCT01958021), pacientes com câncer de mama avançado/metastático HR+/HER2- foram randomizadas (1:1) para receber ribociclibe ou placebo em combinação com letrozol. Na análise atualizada do MONALEESA-2, o endpoint primário de sobrevida livre de progressão (SLP) também foi significativamente maior com ribociclibe mais letrozol do que com placebo mais letrozol (mediana de 25,3 meses vs. 16,0 meses; HR = 0,57; [IC] de 95%, 0,46 a 0,70; P<0,001). Ribociclibe ainda postergou o tempo médio para a primeira quimioterapia subsequente, com 50,6 meses contra 38,9 meses no grupo placebo (HR = 0,74; IC 95%, 0,61 a 0,91)².

Com acompanhamento adicional, o estudo consolidou o benefício consistente de SG com ribociclibe + letrozol como primeira linha, demonstrando que aos 5 anos, 52,3% dos pacientes do braço combinado estavam vivos versus 43,9% do braço controle, taxa que foi respectivamente de 44,2% versus 32,0%, aos 6 anos.

Diante desses resultados, a National Comprehensive Cancer Network (NCCN)³ passou a recomendar a combinação do inibidor de ciclinas CDK4/6 ribociclibe com o inibidor de aromatase letrozol como opção preferencial (categoria 1) no tratamento de primeira linha de pacientes na pós-menopausa com câncer de mama metastático HR+ /HER2-.

O uso de inibidores de CDK4/6 é um divisor de águas no tratamento de pacientes com câncer de mama metastático HR+ /HER2 negativo

“O uso de inibidores de CDK4/6 é um divisor de águas no tratamento de pacientes com câncer de mama metastático HR+ /HER2-. O motivo pelo qual conquistaram essa posição é que os estudos clínicos pivotais dessa classe de medicamentos apresentaram resultados consistentes, demonstrando melhoria muito marcante na sobrevida livre de progressão no cenário de primeira e segunda linha, sendo a magnitude desse benefício ainda maior no cenário de primeira linha”, afirmou o oncologista William Gradishar, presidente do painel de Diretrizes da NCCN para câncer de mama.

Em outro ensaio de fase 3 (MONALEESA-3), ribociclibe foi avaliado em adição a fulvestranto como tratamento de primeira ou segunda linha em pacientes na pós menopausa com câncer de mama avançado HR+/HER2-⁴.

Em um seguimento mediano de 56,3 meses, a análise final de SG especificada pelo protocolo (NCT02422615) demonstrou benefício significativo, com mediana de sobrevida global de 53,7 vs 41,5 meses para ribociclibe em comparação com placebo na população com intenção de tratar (HR, 0,73; 95% CI 0,59-0,90). O benefício de SG com ribociclibe foi observado nos cenários de primeira e segunda linha⁴.

Na análise exploratória do MONALEESA-3, que incluiu pacientes na pós-menopausa com câncer de mama avançado ou metastático HR+/HER2-, o tratamento de primeira linha com ribociclibe mais fulvestranto adicionou quase 16 meses de SG comparado a fulvestranto isoladamente. Os dados foram apresentados no ESMO Breast Cancer Congress 2022 por Patrick Neven, da Universidade Ziekenhuizen Leuven, na Bélgica⁴.

Após 70,8 meses de acompanhamento de pacientes tratadas em primeira linha, incluindo aquelas com doença metastática de novo ou recidiva tardia, a SG mediana foi de 67,6 meses com ribociclibe mais fulvestranto versus 51,8 meses com fulvestranto isoladamente (HR = 0,67; intervalo de confiança de 95% [IC] = 0,50–0,90). “O benefício de sobrevida global foi independente do cenário da doença, tanto na doença de novo quanto na recorrência tardia após tratamento adjuvante, assim como houve benefício de sobrevida global independente da quimioterapia prévia ou não”, destaca o oncologista Daniel Luiz Gimenes, do Grupo Oncoclínicas⁴.

O ensaio randomizado de fase 3 MONALEESA-7 destacou uma população de pacientes peri ou pré-menopausa que até então não tinha sido considerada para avaliar ribociclibe no câncer de mama avançado/metastático RH+/HER2 negativo versus terapia endócrina (goserrelina, um inibidor de aromatase não esteroidal ou tamoxifeno)⁵.

Os resultados foram publicados na NEJM⁴ e mostram que após seguimento mediano de 34,6 meses, a adição de ribociclibe à terapia endócrina prolongou significativamente a sobrevida global. A SG estimada em 42 meses foi de 70,2% no grupo ribociclibe versus 46,0% no grupo placebo. No grupo tratado com ribociclibe o risco relativo de morte foi 29% menor (HR= 0,71; 95% CI, 0.54 a 0.95 P = 0,00973)⁵.

No San Antonio Breast Cancer Symposium, análise com um seguimento de 53,5 meses mostrou que a sobrevida global foi de 58,7 meses com ribociclibe mais terapia endócrina versus 48,0 meses no braço placebo mais terapia endócrina (HR, 0,763; 95% CI, 0.608-0.956), demonstrando 24% de redução de risco de morte com ribociclibe.

Análise que estratificou os resultados em pacientes com menos de 40 anos, que tendem a ter pior prognóstico, mostrou que após seguimento mediano de 53,5 meses, a adição de ribociclibe à terapia endócrina prolongou a SG nesse subgrupo (51,3 meses vs 40,5 meses; HR, 0,65; 95% CI, 0,43-0,98) ⁵.

Em pacientes com câncer de mama agressivo HR+/HER2-, o tratamento com ribociclibe como primeira linha adicionado à terapia endócrina foi associado a SLP significativamente mais longa em comparação com quimioterapia combinada, com perfil de segurança superior. Os resultados são do ensaio de fase II (RIGHT Choice) apresentado no San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS 2022).

Nesta análise, foram incluídas pacientes na pré ou perimenopausa com câncer de mama HR+/ HER2-, mais de 50% com crises viscerais, definida como a presença de metástases que comprometem a função de órgãos vitais⁶.

Em um seguimento mediano de 24,1 meses, 45,5% e 23,6% das pacientes permaneceram em tratamento no braço ribociclibe + terapia endócrina e no braço de quimioterapia combinada, respectivamente. O endpoint primário foi alcançado, demonstrando benefício de SLP estatisticamente significativo de ≈1 ano para ribociclibe + terapia endócrina versus quimioterapia combinada (mSLP, 24,0 vs 12,3 meses; HR, 0,54; 95% CI, 0,36-0,79; P = 0,0007). Os dados de SG estavam imaturos no corte de dados. “O tratamento com ribociclibe praticamente dobrou o tempo livre de progressão”, destaca Gimenes⁶.

O tempo médio até falha do tratamento também foi maior entre as pacientes tratadas com ribociclibe mais terapia endócrina versus quimioterapia combinada (18,6 vs 8,5 meses; HR, 0,45; 95% CI, 0,32-0,63). Nenhum novo sinal de segurança foi observado em pacientes tratadas com ribociclibe⁶.

Esses resultados mostram que ribociclibe de primeira linha mais terapia endócrina permite evitar ou atrasar a quimioterapia e poupar as pacientes das toxicidades e interrupções associadas à quimioterapia, mesmo aquelas com doença agressiva.

No ASCO 2023, análise de subgrupo dos principais parâmetros de eficácia do estudo RIGHT Choice foram avaliados por idade (< 40 versus ≥ 40 anos). Pacientes abaixo de 40 anos tiveram benefício significativo de SLP com ribociclibe + terapia endócrina versus a combinação de quimioterapia (mSLP, não alcançada vs 10,2 meses; HR, 0,38). Este benefício de SLP com ribociclibe sobre a combinação de quimio também foi observado em pacientes com idade ≥ 40 anos (21,2 vs 16,0 meses; HR, 0,71).

Em síntese, a análise demonstrou benefício de SLP clinicamente significativo e melhores resultados secundários com ribocilibe + terapia endócrina em primeira linha em pacientes com câncer de mama avançado HR+/Her2-negativo agressivo nas duas faixas etárias avaliadas⁷.

Assista sobre o mesmo tema:
Câncer de mama metastático RE+/HER negativo
Em vídeo exclusivo, o oncologista Daniel Gimenes, do grupo Oncoclínicas em São Paulo, apresenta uma revisão de quatro importantes estudos no cenário de câncer de mama metastático RE+/HER-. “Os estudos Monaleesa 2,3, e 7 promoveram benefício substancial em sobrevida global quando o ribociclibe foi a terapia de escolha, independente do status-menopausa, do parceiro de endocrinoterapia, fulvestranto ou letrozol, e independente da linha de terapia, primeira ou segunda”, avalia Gimenes. “E o RIGHT Choice coloca o ribociclibe e a endocrinoterapia em posição de destaque no cenário da doença com crise visceral luminal em primeira linha”. Assista.

1. Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, Yap YS, Sonke GS, Hart L, Campone M, Petrakova K, Winer EP, Janni W, Conte P, Cameron DA, André F, Arteaga CL, Zarate JP, Chakravartty A, Taran T, Le Gac F, Serra P, O'Shaughnessy J. Overall Survival with Ribociclib plus Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Mar 10;386(10):942-950. doi: 10.1056/NEJMoa2114663. PMID: 35263519.
2. LBA17_PR -  Overall survival (OS) results from the phase III MONALEESA-2 (ML-2) trial of postmenopausal patients (pts) with hormone receptor positive/human epidermal growth factor receptor 2 negative (HR+/HER2−) advanced breast cancer (ABC) treated with endocrine therapy (ET) ± ribociclib (RIB) - G.N. Hortobagyi, S.M. Stemmer, H.A. Burris III, Y.S. Yap, G.S. Sonke, L. Hart, M. Campone, K. Petrakova, E.P. Winer, W. Janni, P.F. Conte, D. Cameron, F. André, C. Arteaga, J.P. Zarate, A. Chakravartty, T. Taran, F. Le Gac, P. Serra, J. O'Shaughnessy.
3. Guideline NCCN - NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) - Breast Cancer Version 4.2023 — March 23, 2023,  https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf
4. Neven P, Fasching PA, Chia S, et al: Updated overall survival results from the first-line population in the phase III MONALEESA-3 trial of postmenopausal patients with HR+/HER2– advanced breast cancer treated with ribociclib + fulvestrant. ESMO Breast Cancer Congress 2022. Abstract LBA4. Presented May 4, 2022.
5. Lu YS, Im SA, Colleoni M, Franke F, Bardia A, Cardoso F, Harbeck N, Hurvitz S, Chow L, Sohn J, Lee KS, Campos-Gomez S, Villanueva Vazquez R, Jung KH, Babu KG, Wheatley-Price P, De Laurentiis M, Im YH, Kuemmel S, El-Saghir N, O'Regan R, Gasch C, Solovieff N, Wang C, Wang Y, Chakravartty A, Ji Y, Tripathy D. Updated Overall Survival of Ribociclib plus Endocrine Therapy versus Endocrine Therapy Alone in Pre- and Perimenopausal Patients with HR+/HER2- Advanced Breast Cancer in MONALEESA-7: A Phase III Randomized Clinical Trial. Clin Cancer Res. 2022 Mar 1;28(5):851-859. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-3032. PMID: 34965945; PMCID: PMC9377723.
6. Yen-Shen Lu, Eznal Izwadi Bin Mohd Mahidin, Hamdy Azim, Yeşim ERALP, Yoon-Sim Yap, Seock-Ah Im, Julie Rihani, James Bowles, Teresa Delgar Alfaro, Jiwen Wu, Melissa Gao, Khemaies Slimane, Nagi El Saghir. Primary results from the randomized Phase II RIGHT Choice trial of premenopausal patients with aggressive HR+/HER2− advanced breast cancer treated with ribociclib + endocrine therapy vs physician’s choice combination chemotherapy [abstract]. In: Proceedings of the 2022 San Antonio Breast Cancer Symposium; 2022 Dec 6-10; San Antonio, TX. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2023;83(5 Suppl): Abstract nr GS1-10
7. DOI: 10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.1063 Journal of Clinical Oncology 41, no. 16_suppl (June 01, 2023) 1063-1063