Estudo de Fase I que buscou determinar a dose máxima tolerada do agente experimental adavosertib (AZD1775) em combinação com gemcitabina e radioterapia em pacientes com câncer pancreático localmente avançado recém diagnosticado mostrou resultados encorajadores.
Neste ensaio foram incluídos 34 pacientes com câncer pancreático localmente avançado para receber quatro ciclos de 21 dias de gemcitabina (1.000 mg/m2 dias 1 e 8) com adavosertib uma vez ao dia (nos dias 1, 2, 8 e 9). Os ciclos 2 e 3 foram administrados concomitantemente com radioterapia e os ciclos 5 a 8 foram opcionais.
Em artigo de Cuneo K et al, os autores descrevem que nas primeiras 15 semanas a dose do agente experimental foi escalonada e reavaliada continuamente com base na taxa de toxicidades limitantes. O endpoint primário foi determinar a dose máxima tolerada de adavosertib administrada em conjunto com gemcitabina e RT. Os endpoints secundários foram estimar a sobrevida global e livre de progressão e determinar a atividade farmacodinâmica do AZD1775 em tecidos substitutos.
Resultados
A dose recomendada de adavosertib para a Fase II foi de 150 mg/ d. Oito pacientes (24%) apresentaram toxicidade limitante da dose, mais comumente anorexia, náusea ou fadiga. A mediana da sobrevida global para todos os pacientes foi de 21,7 meses (90% CI, 16,7 a 24,8 meses), e a mediana de sobrevida livre de progressão foi de 9,4 meses (IC 90%, 8,0 a 9,9 meses). “A sobrevida global foi substancialmente maior que os resultados anteriores, combinando gemcitabina com radioterapia, e requer investigação adicional”, concluíram os autores.
O novo agente experimental é um inibidor de quinase de Wee1. Em amostras de biópsia de folículo avaliadas por imunohistoquímica também houve evidência de inibição de Wee1 com diminuição da fosforilação da coloração de quinase 1 dependente de ciclina após a administração de AZD1775 na dose recomendada para a Fase II.
Referência: Dose Escalation Trial of the Wee1 Inhibitor Adavosertib (AZD1775) in Combination With Gemcitabine and Radiation for Patients With Locally Advanced Pancreatic Cancer - DOI: 10.1200/JCO.19.00730 Journal of Clinical Oncology - Published online August 09, 2019. https://doi.org/10.1200/JCO.19.00730
