Andrey Soares (foto), oncologista clínico do Centro Paulista de Oncologia (CPO), do Grupo Oncoclínicas, comenta estudo apresentado no congresso anual da AACR sobre o receptor de andrógeno biodisponível oralmente PROTAC, nova tecnologia que se mostrou eficaz na redução da carga tumoral em cobaias com câncer de próstata resistente à castração.
A persistência da sinalização androgênica, a despeito da terapia de deprivação androgênica caracteriza o estágio do câncer de próstata resistente a castração. Nos últimos anos o tratamento destes pacientes ganhou um armamentário importante, mudando a história natural da doença. Mas mesmo com tantas drogas novas, e mais ainda, mesmo com os novos agentes hormonais que atuam especificamente no bloqueio da perpetuação do sinal androgênico, as células do câncer de próstata resistente a castração continuam a se multiplicar ainda dependente dos receptores androgênicos.
Isto acontece porque as células se adaptam a estas terapias para se manterem imortais. Hoje em dia, diversas destas adaptações são conhecidas e sabidamente responsáveis pela resistência aos tratamentos modernos. São mutações no receptor de andrógeno (as mais estudadas: T878A, L702H, F877L), aumento no número de cópias do receptor de andrógeno, variantes splices do receptor de andrógeno (a mais estudada: AR-V7), mutações nos co-reguladores e “conversa” entre outras vias e a via do receptor de andrógeno (PI3K).
Todas estas adaptações convergem para um ponto importante: elas perpetuam a sinalização do receptor androgênico, tornando-o independente do seu ligante, mas a via androgênica ainda é a mais importante na progressão do câncer de próstata resistente a castração. Também é sabido que apesar destas alterações estarem presentes primariamente, elas são muito mais comuns em pacientes politratados (uso prévio de abiraterona e enzalutamida).
Neste contexto, diversas pesquisas têm sido realizadas com o intuito de bloquear o estímulo da via androgênica. Enquanto as drogas tiverem como alvo a síntese de andrógenos ou a porção C-terminal ou LBD (ligand binding domain) do receptor de andrógeno, poucas evoluções teremos no tatamento dos pacientes com câncer de próstata resistente a castração. Os alvos que devemos buscar são a síntese dos receptores de andrógeno, inibição dos co-reguladores, a porção N-terminal dos receptores de andrógeno, a porção DNA binding domain e a degradação dos receptores de andrógeno.
Nesta linha, temos algumas drogas em desenvolvimento contra a porção N-terminal dos receptores de andrógeno, como EPI-506 e TAS3681, por exemplo. Drogas que degradam os receptores de andrógeno também estão em desenvolvimento, assim como o fulvestranto em câncer de mama, estas drogas são pequenas moléculas que se ligam de um lado aos receptores de andrógeno e, do outro, à E3 ubiquitina ligase, levando a degradação das mesmas (via ubiquitinização). Desta maneira a sinalização dependente da via androgênica é interrompida.
O AR PROTAC (PROteolysis TArgeting Chimera) já havia demonstrado atividade importante em degradar até 98% dos receptores de andrógeno e inibir o crescimento de cultura de células de câncer de próstata resistente à castração. O mais interessante neste estudo foi que o AR PROTAC manteve sua atividade mesmo em um ambiente com alta concentração de andrógenos, no qual a enzalutamida perda atividade, em células com AR-V7 positivo e em mutações do receptor de andrógeno (F877L, T878A, L702H, H874Y e M896V). No mesmo estudo, o uso de AR PROTAC não teve nenhuma interação com os receptores de glucocorticóide. Agora, a atividade da pequena molécula foi demonstrada in vivo e os dados foram apresentados no congresso anual da AACR.
Não há dúvida que muitos progressos foram feitos e muitos ainda estão por vir para o tratamento de uma doença tão complexa que afeta milhares de homens anualmente.
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