O oncologista José Bines (foto), do INCA, é co-autor de estudo selecionado para apresentação em poster no ESMO Breast Cancer 2023, com dados translacionais e clínicos preliminares do ensaio MEGA, que avalia a modulação da atividade de acetato de megestrol no câncer de mama avançado receptor de estrogênio positivo (ER+).

Acetato de megestrol (AM) tem atividade após doença progressiva (PD) a inibidores da aromatase, proporcionando taxa de controle da doença de 40% e duração de benefício de 10 meses. Os autores descrevem que o receptor de progesterona combinado ao ligante modula a atividade do receptor de estrogênio e reprograma a transcrição regulada por ER no câncer de mama, conduzindo à regressão nos xenoenxertos tumorais.

No estudo MEGA (NCT03024580) foram elegíveis pacientes com câncer de mama ER+ HER2- com doença metastática, randomizados para receber AM ou outra terapia hormonal adjuvante (AHT), tamoxifeno ou exemestano, com 10 pacientes planejados em cada braço. O endpoint primário foi a sobrevida livre de progressão (SLP); o endpoint secundário foi o benefício clínico e taxa de sobrevida global (SG). Biópsias tumorais e sangue para análise translacional foram coletados antes do primeiro dia de tratamento e na progressão da doença. Amostras pareadas foram analisadas por RNA-seq e por imunoprecipitação e sequenciamento de cromatina (ChIPseq) para acetilação de histonas (H3K27-Ac).

Resultados

 No período de agosto de 17 a janeiro de 2020, os autores descrevem que um total de 20 pacientes foram recrutados e avaliados para eficácia. 16 pacientes foram avaliáveis para análise translacional. Nenhuma diferença foi observada entre os dois braços em mSLP, AM = 121 vs AHT = 137 dias (p=0,66), ou mSG, AM=26 vs AHT=30 meses, (p=0,35). A melhor resposta clínica em 12 semanas (sem) foi doença estável para AM (50%) e AHT (58%) e a duração da resposta >24s para ambos foi de 25%. 10 pacientes no braço AM tinham amostras avaliáveis para análise translacional. A análise de RNA-seq (n=7) revelou enriquecimento de estrogênio para vias de resposta precoce e tardia em amostras resistentes a AM.

Houve um aumento global na acetilação H3K27 (n=10) em ESR1 em amostras resistentes a AM na progressão da doença, embora um subgrupo de pacientes (n=3 de 10) tenha mostrado diminuição de H3K27Ac nestes loci globalmente. Medianas de SG e SLP numericamente mais altas foram observadas entre pacientes com diminuição (N=3) versus aumento (N=7) de H3K27Ac em ESR1 na progressão da doença, respectivamente mSLP 223 (84-337) vs 137 dias (46-291), (p=0,25) e mSG 30 (26-35) vs 14 (7-63) meses (p=0,42).

“A análise translacional encontrou evidências de aumento da atividade transcricional em genes regulados por ER na maioria das amostras resistentes. Isso pode indicar que tumores resistentes a AM manterão a sensibilidade a terapias hormonais, exigindo pesquisas futuras “, concluem os autores.

Referência: