Destacado no ASCO GI`23 em sessão oral, o anticorpo zolbetuximab demonstrou benefício clínico e estatisticamente significativo como primeira linha de tratamento de pacientes com câncer gástrico ou de junção gastroesofágica (GEJ, da sigla em inglês) avançado com expressão da proteína Claudin 18.2 (CLD18.2). Os dados de estudo randomizado de fase 3 (SPOTLIGHT) mostram que zolbetuximab aumentou a sobrevida livre de progressão e a sobrevida global nessa população de pacientes, combinado ao padrão mFOLFOX6. “É a primeira terapia-alvo que modifica a abordagem de primeira linha do câncer gastroesofágico avançado desde a introdução do trastuzumabe, há 12 anos”, observa o oncologista Duílio Rocha Filho (foto).

Neste ensaio clínico global, randomizado, duplo-cego de fase 3, o objetivo foi avaliar a eficácia e segurança de zolbetuximab em combinação com mFOLFOX6 (um regime de combinação que inclui oxaliplatina, leucovorina e 5-fluorouracil) como opção de primeira linha (1L) de pacientes com câncer gástrico ou de junção gastroesofágica (GEJ) com Claudin 18.2 positivo (CLDN18.2), HER2-negativo, doença localmente avançada, irressecável ou metastática.

Foram inscritos pacientes com adenocarcinoma gástrico/GEJ com doença localmente avançada, irressecável ou metastática (mG/GEJ) que cumpriram os critérios de inclusão. De acordo com o protocolo, foram considerados pacientes sem tratamento prévio e com CLDN18.2+ (coloração de membrana moderada a forte em ≥75% de células tumorais por IHC) /HER2-, randomizados 1:1 para zolbetuximab IV 800 mg/m² (ciclo 1, dia [D] 1) seguido por 600 mg/m² (C1D22, e a cada 3 semanas nos ciclos posteriores) + mFOLFOX6 IV (D1, 15, 29) por quatro ciclos de 42 dias vs placebo + mFOLFOX6. Os pacientes sem progressão da doença (PD) continuaram por >4 ciclos com zolbetuximab ou placebo, + ácido folínico e 5-FU a critério do investigador até PD ou outro critério de descontinuação. O endpoint primário (EP) foi SLP por RECIST v1.1 por IRC. Endpoints secundários incluíram sobrevida global (SG), taxa de resposta global (ORR) e segurança. 

Resultados

Entre 2.735 pacientes rastreados, 565 pacientes foram randomizados 1:1 para zolbetuximab + mFOLFOX6 (N = 283) ou placebo + mFOLFOX6 (N = 282).

Os resultados apresentados no ASCO GI`23 por Kohei Shitara, chefe do Departamento de Oncologia Gastrointestinal do National Cancer Institute do Japão, mostram que a SLP melhorou de forma estatisticamente significativa com zolbetuximab + mFOLFOX6 (média de 10,61 vs 8,67 meses, HR 0,751, P=0,0066, Tabela). Os pesquisadores também destacam benefício significativo de SG (mediana 18,23 vs 15,54 meses, HR 0,750, P = 0,0053, < 0,0135 como limite, Tabela). A ORR foi semelhante entre os braços de tratamento.

A análise de segurança mostra que os eventos adversos relacionados ao tratamento (TEAEs)  com zolbetuximab + mFOLFOX6 foram mais comumente náuseas (82,4% vs 60,8% nos braços zolbetuximab vs placebo), vômitos (67,4% vs 35,6%) e diminuição do apetite (47,0% vs 33,5%). A incidência de TEAEs graves foi semelhante nos dois grupos (44,8% vs 43,5%).

“O direcionamento a CLDN18.2 com zolbetuximab na 1L combinado com mFOLFOX6 prolongou de forma estatisticamente significativa a SLP e a SG em pacientes com adenocarcinoma gástrico ou de junção gastroesofágica com doença localmente avançada, irressecável ou mG/GEJ CLDN18.2+/ HER2-. Os TEAEs foram consistentes com estudos anteriores. Zolbetuximab + mFOLFOX6 pode ser uma nova opção para esses pacientes”, concluem os autores.

Esses resultados suportam ainda mais a expressão da proteína Claudin 18.2 (CLDN18.2) como biomarcador no câncer gástrico e GEJ. "Diante dos resultados, prevê-se que a pesquisa de CLDN18.2, efetuada por imunohistoquímica, terá de ser incorporada à prática clínica em breve", analisa Duílio.

Com claras necessidades médicas ainda não atendidas, o câncer gástrico é frequentemente diagnosticado em estágio avançado ou metastático, cenário em que a taxa de sobrevida relativa em cinco anos é de aproximadamente 6%.

Informações adicionais do estudo SPOTLIGHT estão disponíveis na plataforma Clinicaltrials.gov: NCT03504397.

Table. Efficacy responses

Avanço no tratamento do câncer gástrico ou de junção gastroesofágica

Por Duílio Rocha Filho, chefe do Serviço de Oncologia Clínica do Hospital Universitário Walter Cantídio (UFC-CE)

O estudo SPOTLIGHT mostrou que no grupo de pacientes com cancer gástrico ou de junção gastroesofágica CLDN18.2 +/HER2 -, a adição de zolbetuximab a FOLFOX melhorou de forma significativa a sobrevida livre de progressão e a sobrevida global, quando comparado com FOLFOX isolado. É a primeira terapia-alvo que modifica a abordagem de primeira linha do câncer gastroesofágico avançado desde a introdução do trastuzumabe, há 12 anos.

O anticorpo zolbetuximab mostrou-se um tratamento seguro. Os eventos adversos de graus 3 e 4 mais notáveis foram náuseas e vômitos, identificados em 16% da população do estudo.

Diante dos resultados, prevê-se que a pesquisa de CLDN18.2, efetuada por imunohistoquímica, terá de ser incorporada à prática clínica em breve.

À luz dos dados do estudo SPOTLIGHT, duas estratégias principais deverão ser consideradas no tratamento inicial do cancer gástrico ou GEJ avançado: QT + imunoterapia ou QT + zolbetuximab. Alguns critérios podem ser usados para ajudar na definição da conduta. A baixa expressão de PD-L1 (CPS <5) pode favorecer o emprego de zolbetuximab em detrimento da imunoterapia. É digno de nota que apenas 13% da população do SPOTLIGHT apresentou expressão de PD-L1 CPS ≥5.

Por outro lado, a presença de alta carga tumoral pode favorecer o uso de imunoterapia inicial. O estudo SPOTLIGHT não mostrou um ganho de taxa de resposta com a adição de zolbetuximab. O achado destoa do identificado no estudo CheckMate 649, que provou que a adição do nivolumabe aumenta a taxa de resposta em 10 a 15 pontos percentuais, de forma independente da expressão de PD-L1. Adicionalmente, nivolumabe associou-se a um aumento significativo da duração da resposta.

O cenário do tratamento de primeira linha do câncer gástrico está em rápida transição. Além das recentes evidências com imunoterapia e, agora, com a estratégia anti-CLDN18-2, dados promissores sugerem que a inibição de FGFR2 também pode ser ativa no tratamento da doença.

Por fim, o estudo de fase III GLOW, em andamento, trará novas informações sobre o papel de zolbetuximab na terapia de primeira linha do cancer gástrico, agora em combinação com CAPOX.

Referência: Zolbetuximab + mFOLFOX6 as first-line (1L) treatment for patients (pts) with claudin-18.2+ (CLDN18.2+) / HER2− locally advanced (LA) unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Primary results from phase 3 SPOTLIGHT study
First Author: Kohei Shitara
Meeting: 2023 ASCO GI Cancers Symposium
Session Type: Oral Abstract Session
Session Title: Oral Abstract Session A: Cancers of the Esophagus and Stomach
Track: Esophageal and Gastric Cancer,Other GI Cancer
SubTrack: Therapeutics
Clinical Trial Registration Number: NCT03504397
Citation: J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 4; abstr LBA292)