O tratamento de segunda linha com o conjugado anticorpo-droga (ADC) trastuzumabe deruxtecana (Enhertu®, Daiichi Sankyo/Astrazeneca) levou a uma sobrevida global significativamente mais longa em comparação com trastuzumabe entansina (T-DM1) em pacientes com câncer de mama metastático HER2-positivo. Os resultados atualizados do estudo de Fase 3 DESTINY-Breast03 foram apresentados no San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS 2022) e publicados simultaneamente no Lancet, em artigo com participação dos médicos brasileiros Vanessa Petry (foto) e Roberto Hegg.

“Quase todos os pacientes com câncer de mama metastático HER2-positivo apresentam progressão da doença no tratamento de primeira linha, exigindo a transição para um tratamento de segunda linha”, disse Sara Hurvitz, professora de medicina na Escola de Medicina David Geffen da Universidade da Califórnia Los Angeles e Jonsson Comprehensive Cancer Center e primeira autora do trabalho.

O estudo DESTINY-Breast03 comparou a eficácia e a segurança de trastuzumabe deruxtecana (T-DXd) com T-DM1 em pacientes com câncer de mama metastático HER2-positivo que progrediu durante ou após o tratamento de primeira linha. Os resultados provisórios publicados anteriormente do estudo demonstraram que os pacientes tratados com T-DXd tiveram uma sobrevida livre de progressão (PFS) significativamente mais longa em comparação com os pacientes que receberam T-DM1. Esses resultados levaram a aprovação do T-DXd como tratamento de segunda linha para essa população de pacientes. No entanto, os dados de sobrevida global não foram alcançados na primeira análise interina. “Embora os benefícios de SLP sejam importantes, a medida padrão ouro de eficácia é a sobrevida geral”, disse Hurvitz.

Este estudo de fase 3 aberto, randomizado, multicêntrico foi realizado em 169 centros de estudo na América do Norte, Ásia, Europa, Austrália e América do Sul. Os pacientes elegíveis tinham 18 anos ou mais, câncer de mama metastático ou irressecável HER2-positivo tratado anteriormente com trastuzumabe e um taxano, performance status ECOG 0–1 e pelo menos uma lesão mensurável por RECIST 1.1.

As pacientes foram randomizadas (1:1) para receber trastuzumabe deruxtecana 5,4 mg/kg ou trastuzumabe entansina 3,6 mg/kg, ambos administrados por infusão intravenosa a cada 3 semanas. A randomização foi estratificada por status do receptor hormonal, tratamento anterior com pertuzumabe e história de doença visceral, e foi gerenciada por meio de um sistema interativo baseado na web.

O endpoint primário foi a sobrevida livre de progressão por revisão central independente cega. O endpoint secundário principal foi a sobrevida global e esta segunda análise interina de sobrevida global pré-especificada relata resultados atualizados de sobrevida geral, eficácia e segurança. As análises de eficácia foram realizadas usando o conjunto de análise completo. As análises de segurança incluíram todos os pacientes randomizados que receberam pelo menos uma dose do tratamento do estudo.

Resultados

Entre 20 de julho de 2018 e 23 de junho de 2020, 699 pacientes foram selecionados para elegibilidade, 524 dos quais foram inscritos e randomizados para receber trastuzumabe deruxtecana (n=261) ou trastuzumabe entansina (n=263). A duração mediana do acompanhamento do estudo foi de 28,4 meses (IQR 22,1–32,9) com trastuzumabe deruxtecana e 26,5 meses (14,5–31,3) com trastuzumabe entansina.

A mediana de sobrevida livre de progressão por revisão central independente cega foi de 28,8 meses (95% CI 22,4–37,9) com trastuzumabe deruxtecana e 6,8 meses (5,6–8,2) com trastuzumabe entansina (hazard ratio [HR] 0·33 [95% CI 0·26–0·43]; p<0·0001). A mediana de sobrevida global não foi alcançada (95% CI 40,5 meses – não estimável), com 72 (28%) eventos de sobrevida global, no grupo trastuzumabe deruxtecana e não foi alcançada (34,0 meses – não estimável), com 97 (37%) eventos de sobrevida global, no grupo trastuzumabe entansina (HR 0·64; IC 95% 0·47–0·87]; p=0·0037).

O número de eventos adversos relacionados ao tratamento de grau 3 ou superior foi semelhante em pacientes que receberam trastuzumabe deruxtecana versus trastuzumabe entansina (145 [56%] pacientes versus 135 [52%] pacientes). Doença pulmonar intersticial relacionada ao medicamento ou pneumonite ocorreu em 39 (15%) pacientes tratados com trastuzumabe deruxtecana e oito (3%) pacientes tratados com trastuzumabe entansina, sem eventos de grau 4 ou 5 em nenhum dos grupos.

“Os resultados desta análise demonstraram sobrevida global notável e benefício contínuo da SLP com T-DXd em pacientes com câncer de mama metastático HER2-positivo que progrediram à terapia anterior, apoiando ainda mais o uso de T-DXd sobre T-DM1 no cenário de segunda linha”, disse Hurvitz. “Com esta análise de sobrevida global, podemos confirmar que o benefício previamente demonstrado de T-DXd na melhora da SLP se transforma em uma melhora estatisticamente significativa na sobrevida global, uma vantagem substancial para nossos pacientes. Além disso, T-DXd continuou a demonstrar um perfil de segurança gerenciável e tolerável, com taxas semelhantes de eventos adversos relacionados ao tratamento entre os braços de tratamento”, acrescentou.

Hurvitz observou que análises futuras do DESTINY-Breast03 podem investigar a eficácia do T-DXd em pacientes com metástases cerebrais e explorar marcadores preditivos de resposta. Estudos em andamento visam determinar a eficácia e segurança do T-DXd como tratamento de primeira linha para pacientes com câncer de mama metastático HER2-positivo.

O estudo foi apoiado pela Daiichi Sankyo e AstraZeneca e está registrado em ClinicalTrials.gov, NCT03529110.

Referência: Sara A Hurvitz, Roberto Hegg, Wei-Pang Chung, Seock-Ah Im, William Jacot, Vinod Ganju, Joanne Wing Yan Chiu, Binghe Xu, Erika Hamilton, Srinivasan Madhusudan, Hiroji Iwata, Sevilay Altintas, Jan-Willem Henning, Giuseppe Curigliano, José Manuel Perez-Garcia, Sung-Bae Kim, Vanessa Petry, Chiun-Sheng Huang, Wei Li, Jean-Sebastien Frenel, Silvia Antolin, Winnie Yeo, Giampaolo Bianchini, Sherene Loi, Junji Tsurutani, Anton Egorov, Yali Liu, Jillian Cathcart, Shahid Ashfaque, Javier Cortés, Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial, The Lancet,2022, ISSN 0140-6736, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)02420-5.