A oncologista Hope Rugo (foto) é primeira autora de análise selecionada para Poster Discussion no SABCS 2021 que traz resultados iniciais e análises de biomarcadores da coorte C do estudo de fase II BYLieve, que incluiu pacientes com câncer de mama avançado RH+, HER2-negativo, com mutação PIK3CA, que receberam quimioterapia, terapia endócrina e/ou inibidores de CDK4/6 como tratamento prévio.

No estudo de Fase III SOLAR-1, a combinação de alpelisibe e fulvestranto demonstrou eficácia em pacientes com câncer de mama avançado receptor hormonal positivo (RH+), HER2-negativo PIK3CA-mutado. No entanto, o estudo incluiu apenas 20 pacientes tratados previamente com inibidor de CDK4/6 (CDKi) na coorte PIK3CA mutada.

O estudo de Fase II BYLieve (NCT03056755), aberto, de 3 coortes, não comparativo, avalia alpelisibe + terapia endócrina (fulvestranto ou letrozol) em pacientes com câncer de mama avançado RH+, HER2-negativo, PIK3CA-mutado que progrediram em/após terapias anteriores, incluindo inibidores de CDK4/6 (CDKi) + terapia endócrina.

As coortes A e B foram restritas a pacientes que receberam CDKi + inibidor de aromatase (IA) ou fulvestranto (FUL), respectivamente, como terapia anterior imediata; a coorte C incluiu pacientes cujo câncer progrediu em/após IA (em configuração adjuvante ou metastática), e aqueles que receberam quimioterapia (CT; qualquer linha) ou terapia endócrina (fulvestranto ou letrozol em monoterapia ou com terapia-alvo, incluindo CDKi + fulvestranto, mas não CDKi + inibidores de aromatase) como tratamento prévio imediato.

As coortes A e B demonstraram eficácia e segurança de alpelisibe + terapia endócrina após CDKi prévio. Agora, foram apresentados no SABCS 2021 os resultados iniciais e análise de biomarcadores da coorte C.

Métodos

Os pacientes na coorte C receberam alpelisibe 300 mg via oral uma vez ao dia (QD) + fulvestranto 500 mg por via intramuscular Q28D + C1D15. O endpoint primário, avaliado em cada coorte separadamente, é a proporção de pacientes com mutação PIK3CA confirmada centralmente viva e sem progressão da doença em 6 meses por avaliação local; intervalor de confiança (ICs) de 95% são calculados usando o método exato de Clopper e Pearson (1934). O limite inferior do IC de 95% do endpoint primário> 30% é uma evidência clinicamente significativa do efeito do tratamento.

Em uma análise exploratória de biomarcadores do baseline usando ctDNA, a sobrevida livre de progressão (SLP) foi estimada em subgrupos de pacientes por fração de ctDNA alta (≥10%) ou baixa (<10%) e status mutacional ESR1 via estimativa de Kaplan-Meier.

Resultados

Na coorte C, foram incluídos 127 pacientes (1 paciente descontinuado antes do início do tratamento) com ≥6 meses de acompanhamento até a data de corte (14 de junho de 2021); 115 tinha uma mutação PIK3CA confirmada centralmente. O acompanhamento médio foi de 11,4 meses (variação, 0-23 meses); 79 (62,7%) pacientes haviam recebido ≥2 linhas de terapia anteriores no cenário metastático, 58 (46,0%) tinham exposição anterior à quimioterapia no cenário metastático e 41 (32,5%) pacientes tinham exposição anterior a fulvestranto no cenário metastático.

O endpoint primário foi alcançado, com 48,7% (95% CI, 39,3% -58,2%) de pacientes vivos e sem progressão da doença em 6 meses. A mediana de sobrevida livre de progressão (mPFS) foi de 5,6 meses (95% CI, 5,4-8,1 meses).

Os eventos adversos de todos os graus (EAs) mais comuns foram hiperglicemia (n = 82, 65,1%), diarreia (n = 66, 52,4%), náusea (n = 51, 40,5%) e rash cutâneo (n = 49, 38,9%). Eventos adversos grau ≥3 (≥10%) incluíram hiperglicemia (n = 30, 23,8%) e rash cutâneo (n = 17, 13,5%). Eventos adversos que levaram à descontinuação ocorreram em 15,1% (n = 19) dos pacientes; os EAs mais frequentes que levam à descontinuação foram rash cutâneo (n = 5, 4,0%) e hiperglicemia (n = 4, 3,2%).

Análises exploratórias de biomarcadores em 74 pacientes com amostras de biomarcadores do baseline disponíveis no cutoff de dados mostraram que pacientes com uma fração de ctDNA baixa (n = 23) tinham mPFS mais longa em comparação com os pacientes com fração de ctDNA alta (n = 51; 16,7 [95% CI, 10,4- 19,5] vs 5,4 [95% CI, 2,9-7,2] mo; p <0,001, HR = 0,31 [95% CI, 0,2-0,6]).

A eficácia foi semelhante em pacientes com (n = 20) e sem (n = 54) tumores com mutação ESR1 (6,3 [95% CI, 2,8-8,3] vs 8,3 [95% CI, 5,5-16,7] meses; p = 0,095, HR = 0,59 [95% CI, 0,3-1,1]).

“Na coorte A do BYLieve, a eficácia de alpelisibe + fulvestranto sugere benefício clínico imediatamente após CDKi + AI; a coorte C confirma a atividade clinicamente relevante da combinação em uma população heterogênea, tratada principalmente na terceira linha ou posterior, e potencialmente independentemente do status de ESR1 ou fração de ctDNA, sem novos sinais de segurança detectados. Juntos, esses dados confirmam que alpelisibe visa os efeitos do oncogene PIK3CA-driver no câncer de mama avançado HR+, HER2-negativo”, concluíram os autores.

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