Estudo selecionado para a General Session no San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS 2021) avalia o papel prognóstico e preditivo da análise inicial e dinâmica de ctDNA em pacientes com câncer de mama avançado HR+/HER2-negativo tratados com ribociclibe + letrozol.

A análise de ctDNA está emergindo como uma abordagem não invasiva atraente para caracterizar a biologia tumoral, descrever sua evolução ao longo do tempo e prever o benefício do tratamento.  

Neste estudo, 287 pacientes na pós-menopausa foram incluídos no estudo BioItaLEE (NCT03439046). Biópsias líquidas foram coletadas no baseline (D0; n = 263), no dia 15 do ciclo 1 (D15; n = 238), dia 1 do ciclo 2 (C2D1; n = 241) e na primeira imagem (FI, em aproximadamente 12 semanas; n = 206). A análise de ctDNA foi realizada usando um 533-amplicon Custom AmpliSeq HD Panel, com amplicons cobrindo os exons codificadores de 39 genes relacionados ao câncer de mama (limite de detecção: 0,1%).

As mutações alvo foram definidas como variante de nucleotídeo único (SNV) ou inserção/deleção detectada em D0. Quando várias mutações alvo foram detectadas, foi considerada aquela com a maior frequência de alelo variante (VAF). A associação entre a dinâmica do ctDNA pré-tratamento e durante o tratamento com a sobrevida livre de progressão (SLP) foi avaliada usando modelos multivariados de Cox. A depuração de VAF foi definida como uma redução de 100% em uma mutação alvo.

Resultados

O acompanhamento médio foi de 26,9 meses e a mediana de sobrevida livre de progressão foi de 23,39 (20,8-NE) meses. No baseline, as mutações alvo foram detectadas em 113 pacientes (43,0%), enquanto 150 pacientes eram do tipo selvagem (wt). A média (DP) do VAF pré-tratamento no D0 foi de 11,3% (14,4). A ausência de uma mutação alvo em D0 foi associada a bom prognóstico (HR: 0,41, IC 95%: 0,27 ± 0,61; p <0,0001).

Considerando a dinâmica inicial do ctDNA, uma redução significativa do VAF foi observada em D15 e C2D1 com uma mudança média (DP) de -64,3% (55,9) e -68,6% (52,2), respectivamente. Em pacientes com uma mutação alvo detectada no baseline, a eliminação precoce de VAF foi observada em 47,1% dos pacientes em D15 e em 52,4% dos pacientes em C2D1. A eliminação em D15 ou C2D1 foi associada com SLP melhorada (D15, HR: 0,51, IC 95%: 0,28-0,91, p = 0,0228; C2D1, HR: 0,44, 95% CI: 0,25-0,78, p = 0,0052). Pacientes que alcançaram a depuração em D15, que foi mantida em C2D1 (39,4%) tiveram o menor risco de progressão em comparação com aqueles que não tiveram depuração em qualquer ou ambos os momentos (HR: 0,40, 95% CI: 0,20-0,79; p = 0,084).

O monitoramento dos 150 pacientes sem uma mutação alvo detectável no baseline revelou uma nova mutação detectável em pontos de tempo posteriores (D15, C2D1 e FI) em 34 pacientes (22,7%). A ausência de novas mutações foi associada a um menor risco de progressão (HR: 0,45, 95% CI: 0,24-0,85; p = 0,0143).

Considerando todos os pontos de tempo individualmente, D15 foi o mais informativo do resultado do paciente. De fato, pacientes sem mutação em D15 (42,9%) tiveram um resultado extremamente favorável, seja porque alcançaram a depuração relacionada ao tratamento precoce ou mantiveram a ausência do baseline de uma mutação alvo (HR: 0,32, 95% CI: 0,20-0,51; p <0,0001). Notavelmente, em pacientes com mutação alvo detectável em D15, um VAF abaixo da mediana mostrou uma tendência para melhor prognóstico versus VAF alto (HR: 0,56, 95% CI: 0,30-1,04; p = 0,065).

“A presença de uma mutação detectável nas biópsias líquidas do baseline parece ser um fator de prognóstico negativo. Dentro deste grupo de alto risco, a eliminação precoce do VAF durante o primeiro ciclo de ribociclibe + letrozol foi informativa do benefício do tratamento e associada a um menor risco de progressão. O monitoramento do ctDNA em pacientes sem mutações no baseline demonstrou que a detecção de novas mutações pela avaliação de FI foi associada a um pior resultado”, destacaram os autores. No geral, o pré-tratamento e a dinâmica inicial do ctDNA (avaliada por NGS) representam biomarcadores prognósticos e preditivos promissores em pacientes com câncer de mama avançado HR+/HER2-negativo tratados com ribociclibe + letrozol na primeira linha. Mais estudos são necessários para validar a utilidade clínica desses biomarcadores”, concluíram.