O uso de sequenciamento multigênico como ferramenta de decisão terapêutica melhorou os resultados de pacientes com câncer de mama metastático quando as alterações genômicas identificadas foram classificadas nos níveis I/II da ESMO Scale of Clinical Actionability Target (ESCAT). Os resultados do estudo SAFIR02-BREAST foram selecionados para a General Session do San Antonio Breast Cancer Symposium 2021 (SABCS 2021), em apresentação do oncologista Fabrice André (foto), diretor de pesquisa do Gustave Roussy Cancer Campus.

“Os achados sugerem que a genômica deve fazer parte do caminho do cuidado, mas não tem impacto se os resultados não forem interpretados utilizando uma estrutura validada de acionabilidade das alterações genéticas identificadas”, afirmou André, autor principal do trabalho.

Embora os estudos tenham mostrado viabilidade e relatado evidências preliminares de utilidade, não há evidências de que o sequenciamento multigênico melhore o resultado em pacientes com câncer metastático. “O sequenciamento multigênico foi amplamente implementado, mas seu impacto clínico e a melhor estrutura para seu uso não são claros”, observou Andre.

Nos ensaios multicêntricos, abertos, de Fase II SAFIR02-BREAST (NCT: 02299999) e SAFIR-PI3K (NCT: 03386162), os pacientes foram selecionados se tivessem um câncer de mama metastático HER2-negativo elegível para quimioterapia de 1ª ou 2ª linha. O estudo SAFIR-PI3K, que comparou uma combinação do inibidor específico de PI3Kα alpelisibe (Piqray) e o antagonista do receptor de estrogênio fulvestranto com quimioterapia de manutenção em pacientes com câncer de mama metastático PIK3CA-mutado.

Os pacientes foram submetidos a uma biópsia pré-tratamento da doença metastática quando viável, seguida por análise genômica por sequenciamento de última geração e SNP array. Pacientes que receberam mais de duas linhas de quimioterapia ou uma das terapias-alvo avaliadas no estudo não eram elegíveis.

Após 6 a 8 ciclos de quimioterapia de indução, os pacientes sem doença progressiva e apresentando uma alteração genômica acionável, foram randomizados entre as terapias-alvo correspondentes às alterações genômicas ou quimioterapia de manutenção. O objetivo principal foi avaliar se as terapias-alvo guiadas pela genômica melhoram a sobrevida livre de progressão (SLP) em comparação com a quimioterapia de manutenção, em uma análise conjunta das populações dos dois ensaios.

Foi aplicado um teste hierárquico, e a eficácia das terapias-alvo correspondentes às alterações genômicas foi testada pela primeira vez em pacientes que apresentam uma alteração ESCAT I / II. Se um valor de p <0,1 foi observado na primeira etapa, as análises foram realizadas na população com intenção de tratar. Os medicamentos incluídos no estudo foram vistusertibe, AZD4547, capivasertibe, sapitinibe, selumetinibe (Koselugo), vandetanibe (Caprelsa), bicalutamida (Casodex), olaparibe (Lynparza) e alpelisibe, e foram combinados com os seguintes alvos, respectivamente: m-TOR, EGFR, AKT, HER2ou EGFR, MEK, VEGF ou EGFR, receptor de andrógeno e PARP.

Resultados

Dos 1.462 pacientes incluídos, 238 (16%) foram posteriormente randomizados entre quimioterapia de manutenção (n = 81) e terapia-alvo (n = 157). Em 115 pacientes apresentando uma alteração genômica ESCAT I / II, a mediana de SLP foi de 9,1 meses (90% CI: 7,1-9,8) e 2,8 (90% CI: 2,1- 4,8) nos braços de terapia-alvo combinada e quimioterapia de manutenção, respectivamente (HR ajustado para fatores de estratificação = 0,41; 90% CI: 0,27-0,61, p <0,001).

Na população geral, não houve diferença significativa na duração da SLP entre os dois braços (HR ajustado: 0,77 (IC 95%: 0,56-1,06, p = 0,109). A classificação ESCAT foi altamente preditiva para o benefício das terapias-alvo correspondentes às alterações genômicas (teste de interação, p = 0,004). Terapias-alvo combinadas às alterações genômicas não foram eficazes em pacientes sem alteração ESCAT I / II (HR: 1,15,95% IC: 0,76-1,75). “Nosso estudo mostrou que a análise genômica melhora a evolução de pacientes com câncer de mama metastático se portarem alterações classificadas como ESCATI / II”, comentou André.

A análise do array SNP (n = 926) identificou 21 genes alterados com mais frequência nas metástases em comparação com os tumores primários (TCGA + METABRIC). Destas, amplificações TERT focais foram associadas a piores resultados. Amplificações focais de CDK4 foram observadas após resistência aos inibidores de CDK4. HRD alto foi associado a SLP mais longa em pacientes com mutação BRCA tratados com olaparibe (HR: 0,32 [IC 95%: 0,12; 0,83], p = 0,013).

“Os ensaios SAFIR02 / PI3K demonstraram que o uso clínico do sequenciamento multigênico deve ser conduzido por uma estrutura de acionabilidade e identifica novas alterações genômicas associadas à evolução metastática e resistência ou sensibilidade aos medicamentos. A implicação geral de nosso estudo é que a medicina de precisão pode melhorar o resultado do paciente se for interpretada com as ferramentas certas”, concluiu André, acrescentando que a principal limitação do estudo é o número limitado de terapias-alvo correspondentes às alterações genômicas encontradas.

O trabalho foi financiado pela Fondation ARC, Breast Cancer Research Foundation, e Agence Nationale de la Recherche (IHU-B).