Entre as pacientes com câncer de mama metastático HER2-positivo previamente tratadas, aquelas que receberam pirotinibe mais capecitabina tiveram sobrevida global mais longa em comparação com as pacientes que receberam lapatinibe (Tykerb) mais capecitabina, de acordo com os resultados atualizados do estudo de fase III PHOEBE, apresentado em General Session do San Antonio Breast Cancer Symposium 2021 (SABCS 2021).

As pacientes que progridem à terapia padrão anti-HER2 (trastuzumabe e pertuzumabe em combinação com um taxano) podem ser tratadas com o inibidor de tirosina quinase (TKI) lapatinibe em combinação com o quimioterápico capecitabina ou com terapias alternativas direcionadas a HER2, como trastuzumabe emtansine. No entanto, lapatinibe e muitos outros TKIs direcionados a HER2 disponíveis são reversíveis e não sustentam a inibição da sinalização de HER2, o que pode facilitar o desenvolvimento de resistência ao tratamento. Além disso, o trastuzumabe emtansina (T-DM1), esquema preferencial para terapia de segunda linha após trastuzumabe em muitas diretrizes internacionais, não está aprovado para doença metastática em muitos países. “Há uma necessidade urgente não atendida de terapias direcionadas a HER2 adicionais para pacientes que progridem em terapias padrão em países e regiões onde o acesso a agentes direcionados a HER2 é escasso”, observa Binghe Xu, professor de oncologia na Academia Chinesa de Ciências Médicas.

A combinação de pirotinibe, um inibidor irreversível da tirosina quinase direcionado a EGFR, HER2 e HER4, e capecitabina melhorou significativamente a sobrevida livre de progressão (SLP) em comparação com lapatinibe mais capecitabina em mulheres com câncer de mama metastático HER2-positivo após tratamento com trastuzumabe e taxanos em análise provisória do ensaio PHOEBE (NCT03080805; Xu et al. Lancet Oncology, 2021). Os resultados do ensaio clínico PHOEBE levaram à aprovação de pirotinibe em combinação com capecitabina como tratamento padrão de segunda linha para câncer de mama metastático HER2-positivo na China. No SABCS 2021, os pesquisadores apresentam uma análise atualizada dos dados de sobrevida global do estudo.

O estudo

O estudo PHOEBE envolveu pacientes (n=267) com câncer de mama metastático HER2-positivo que haviam recebido trastuzumabe e taxanos anteriores e até duas linhas anteriores de quimioterapia para doença metastática. As pacientes foram randomizadas (1: 1) para receber 400 mg de pirotinibe oral ou lapatinibe 1250 mg uma vez ao dia, combinado com capecitabina oral 1000 mg/m² duas vezes ao dia nos dias 1-14 de cada ciclo de 21 dias.

Os fatores de estratificação foram o status do receptor hormonal (receptor de estrogênio [ER] e / ou receptor de progesterona [PR] positivo vs. ER e PR negativo) e linhas anteriores de quimioterapia para doença metastática (≤1 vs. 2). O endpoint primário foi a sobrevida livre de progressão avaliada por revisão central independente mascarada. O cut-off de dados para a análise de sobrevida global atualizada foi 31 de março de 2021.

Resultados

Entre 31 de julho de 2017 e 30 de outubro de 2018, 267 pacientes elegíveis foram inscritas e randomizadas para pirotinibe mais capecitabina (braço pirotinibe) ou lapatinibe mais capecitabina (braço lapatinibe). 134 pacientes no braço pirotinibe e 132 no braço lapatinibe iniciaram o tratamento designado. No cut-off dos dados, a duração média do acompanhamento foi de 33,2 meses (95% CI 31,4-34,2) no braço pirotinibe e 31,8 meses (95% CI 31,2-34,1) no braço lapatinibe. 78 (58,2%) pacientes no grupo de pirotinibe e 98 (74,2%) pacientes no grupo de lapatinibe receberam terapia pós-descontinuação, sendo trastuzumabe o mais comum (60 [44,8%] no braço pirotinibe e 65 [49,2%] no grupo de lapatinibe).

Na data do cut-off de dados, 54 (40,3%) dos 134 pacientes do braço pirotinibe e 69 (52,3%) dos 132 pacientes do braço lapatinibe morreram. A mediana de sobrevida global não foi alcançada (95% CI 34,0 não alcançado) no braço de pirotinibe e foi de 26,9 meses (22,4 não alcançado) no braço lapatinibe (HR 0,69 [95% CI 0,48-0,98]; P = 0,019). A SG estimada de Kaplan-Meier em 24 meses foi de 66,6% (95% CI 57,7-74,0) e 58,8% (95% CI 49,7-66,7), respectivamente. 99 (73,9%) pacientes no braço pirotinibe e 121 (91,7%) no braço lapatinibe tiveram progressão da doença ou morreram.

Pirotinibe mais capecitabina melhorou significativamente a SLP avaliada pelo investigador em comparação com lapatinibe mais capecitabina (12,5 meses [95% CI 9,8-13,8] vs 5,6 meses [95% CI 5,5-7,0]; HR 0,48 [95% CI 0,37-0,63]; P <0,0001). Os benefícios de pirotinibe mais capecitabina foram observados na maioria dos subgrupos clinicamente relevantes para a análise atualizada de SG e SLP.

“Com acompanhamento prolongado, pirotinibe mais capecitabina demonstrou um perfil de segurança administrável e levou a uma melhora estatisticamente e clinicamente significativa na ausência de progressão e em sobrevida global comparada com lapatinibe em pacientes com câncer de mama metastático HER2-positivo após trastuzumabe e quimioterapia. A análise atualizada da sobrevida global reafirma pirotinibe mais capecitabina como opção de tratamento disponível nesta população de pacientes”, concluiu Xu.

Uma limitação do estudo foi que a inclusão de pacientes de 29 centros de pesquisa diferentes impediu o teste centralizado do status HER2, que foi avaliado separadamente por patologistas em cada local usando as diretrizes ASCO / CAP. Outra limitação adicional foi que nem o pertuzumabe nem o T-DM1 foram aprovados na China no momento da inscrição do paciente. Assim, o estudo não foi capaz de avaliar a eficácia do regime de pirotinibe mais capecitabina em pacientes previamente tratados com qualquer uma dessas terapias. “No entanto, nossos resultados informam as decisões de tratamento em pacientes para os quais pertuzumabe e T-DM1 não estão disponíveis, não são acessíveis ou são contraindicados”, observou Xu.

O estudo foi financiado pela Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Company Ltda.