Estudo randomizado de Fase III (CONVERT) realizado por pesquisadores chineses comparou o padrão de quimiorradioterapia (CRT) em pacientes com câncer retal localmente avançado (LARC) sem envolvimento da fáscia mesorretal (MRF) com capecitabina na quimioterapia neoadjuvante com CapeOx nessa população de pacientes. Os resultados apresentados no ESMO 2021 sugerem que o novo regime pode ser uma alternativa potencial para CRT em LARC, com taxas semelhantes de resposta patológica completa e downstage, além de menos metástase à distância perioperatória e menor número de colostomia preventiva em comparação com nCRT. Quem analisa o trabalho é o cirurgião colorretal Rodrigo Oliva Perez (foto), médico do Instituto Angelita e Joaquim Gama. 

Entre junho de 2014 e outubro de 2020 foram inscritos pacientes com LARC dentro de 12 cm da margem anal com MRF livre, randomizados para receber 4 ciclos de quimioterapia CapeOx isoladamente (braço nCT) ou CRT com capecitabina concomitante (braço nCRT). O endpoint primário foi sobrevida livre de falha regional local.

Resultados 

Foram inscritos 663 pacientes (331 no braço nCT; 332 no braço nCRT. Dessa população, 86,3% dos pacientes realizaram a dose completa de terapia neoadjuvante no braço nCT em comparação com 91,0% no braço nCRT (P = 0,074).  A dose planejada de quimioterapia adjuvante foi completada em 52,8% dos pacientes no braço nCT em comparação com 44,1% no braço nCRT (P=0,065). A taxa de pCR e a taxa de bom downstage (ypStage 0 a 1) no braço nCT e nCRT foi de 11,0% vs. 13,8% (P= 0,333) e de 40,8% vs. 45,6% (P- 0,265), respectivamente.

Pacientes no braço experimental com nCT tiveram redução significativa das metástases à distância perioperatórias em comparação com nCRT (0,7% vs. 3,1%, P= 0,034). Dois pacientes no braço nCT e 5 pacientes no braço nCRT alcançaram resposta clínica completa e foram tratados com abordagem não cirúrgica. Menos ileostomia preventiva foi observada no braço nCT (52,2 vs. 63,6, P = 0,008).

Em relação à segurança, os dois braços tiveram toxicidade de curto prazo e complicações pós-operatórias semelhantes. Análise de subgrupo também mostrou resultados semelhantes entre os braços de análise. “nCT alcançou pCR semelhante e boa taxa de redução do estadiamento, com menos metástase à distância perioperatória e menos colostomia preventiva em comparação com nCRT. Esse regime pode servir como uma alternativa potencial para CRT em LARC em pacientes sem envolvimento da fáscia mesorretal”, concluem os autores, acrescentando que acompanhamento de longo prazo é necessário para confirmar esses resultados.

Clinical trial identification: NCT02288195

TNT no câncer de reto: existem pacientes que não precisam de radioterapia? 

Por Rodrigo Oliva Perez, cirurgião colorretal do Instituto Angelita e Joaquim Gama; investigador principal do estudo ‘Chemoradiation and Consolidation Chemotherapy With or Without Oxaliplatin for Distal Rectal Cancer and Watch and Wait (CCHOWW)’

O estudo¹ fase III apresentado na ESMO traz dados interessantes e um conceito bastante relevante para o tratamento de pacientes com câncer de reto extraperitoneal com fascia messorretal livre: a possibilidade de omissão da radioterapia nos tumores onde não há interesse de preservação de órgão.

Ao incluir tumores acima dos 5cm da borda anal (5-12cm) e com fascia mesorretal livre pela ressonância magnética, o estudo dividiu os pacientes de forma aleatória em dois grupos: um com o esquema convencional de radio e quimioterapia; e outro omitindo a radioterapia e oferecendo apenas a quimioterapia.

Muito embora à primeira vista pareça o estudo perfeito, já que pacientes com tumores de reto acima dos 5cm e com fascia mesorretal livre são os candidatos ideais para evitar o emprego de radioterapia completamente desnecessária, algumas deficiências chama a atenção.

Primeiro, os investigadores decidiram por incluir pacientes com tumores mais baixos (<5cm da borda anal) no meio do estudo. Esta decisão acabou por determinar uma mescla de pacientes que, provavelmente, jamais seriam candidatos a omissão de radioterapia, já que haveria – na maioria dos casos – interesse de preservação de órgão em pacientes com necessidade de amputação de reto e anastomoses ultra-baixas.²

Além disso, os desfechos clínicos escolhidos foram talvez também inadequados no contexto dos tratamentos propostos. Considerando que pacientes com fascia mesorretal livre (>5cm da borda anal) já têm risco muito baixo (≤5%)^3-5 de recidiva local ou de margem circunferencial comprometida sem nenhum tipo de tratamento neoadjuvante (excisão total do mesorreto), muitos poderiam questionar o uso deste desfecho clínico primário no estudo em que os dois braços são submetidos a tratamento neoadjuvante (possivelmente desnecessários para este desfecho). Neste contexto, talvez um estudo de não inferioridade ou até um braço controle com excisão total do mesorreto apenas tivesse sido melhor como braço controle.

No entanto, considerando os resultados dos estudos recentes com a utilização de terapia neoadjuvante total (TNT)^6,7 com objetivo de melhor sobrevida livre de doença metastática (SLDM), o desfecho clinico de SLDM como desfecho clínico primário talvez tivesse sido mais relevante.

Por último, o que parece completamente irrelevante mas foi reportado na apresentação como achado significativo, são os dados de resposta patológica completa (pCR) entre os dois grupos. A pCR (aqui utilizado como desfecho clínico secundário) mais frequentemente observada no grupo de que fez (QRT – óbvio) já havia sido demonstrada no estudo FOWARC⁸ e carece de relevância clínica, já que todos os pacientes foram operados. Assim sendo, qual o objetivo de obter-se uma pCR quando a fascia mesorretal é livre e não há sequer interesse de preservação de órgão?

Vale ressaltar o interessante resultado de menor número de ileostomias de prevenção no grupo em que se omitiu a radioterapia, sugerindo que evitar a radioterapia pode impactar nos riscos de deiscência de anastomose, ainda que os pacientes recebam quimioterapia neoadjuvante. Este dado também não é novo, visto que no estudo FOWARC resultados muito semelhantes já haviam sido reportados e bem explorados.⁹

Assim sendo, o estudo traz um conceito muito importante no tratamento moderno do câncer de reto, incluindo a possibilidade de omitir-se a radioterapia nos casos de tumores com fascia mesorretal livre acima de 5cm da borda anal quando não há interesse de preservação de órgão.

Fica a dúvida se os resultados a longo prazo serão capazes de impactar a prática clínica de nossos pacientes no contexto de um braço controle com QRT (potencialmente desnecessária) e um desfecho clínico primário inadequado (controle local da doença) quando os pacientes com fascia mesorretal livre já têm risco muito baixo de recidiva local a priori.

Referências:

1 - LBA 22 - Neoadjuvant chemotherapy with oxaliplatin and capecitabine versus chemoradiation with capecitabine for locally advanced rectal cancer with uninvolved mesorectal fascia (CONVERT): Initial results of a multicenter randomised, open-label, phase III trial - P-R. Ding et al.

2 - Sao Juliao GP, Habr-Gama A, Vailati BB, Perez RO. The good, the bad and the ugly: rectal cancers in the twenty-first century. Tech Coloproctol 2017; 21(7): 573-5.

3 - Taylor FG, Quirke P, Heald RJ, et al. Preoperative high-resolution magnetic resonance imaging can identify good prognosis stage I, II, and III rectal cancer best managed by surgery alone: a prospective, multicenter, European study. Ann Surg 2011; 253(4): 711-9.

4 - Kennedy ED, Simunovic M, Jhaveri K, et al. Safety and Feasibility of Using Magnetic Resonance Imaging Criteria to Identify Patients With "Good Prognosis" Rectal Cancer Eligible for Primary Surgery: The Phase 2 Nonrandomized QuickSilver Clinical Trial. JAMA Oncol 2019; 5(7): 961-6.

5 - Ruppert R, Junginger T, Ptok H, et al. Oncological outcome after MRI-based selection for neoadjuvant chemoradiotherapy in the OCUM Rectal Cancer Trial. Br J Surg 2018; 105(11): 1519-29.

6 - Bahadoer RR, Dijkstra EA, van Etten B, et al. Short-course radiotherapy followed by chemotherapy before total mesorectal excision (TME) versus preoperative chemoradiotherapy, TME, and optional adjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer (RAPIDO): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021; 22(1): 29-42.

7 - Conroy T, Bosset JF, Etienne PL, et al. Neoadjuvant chemotherapy with FOLFIRINOX and preoperative chemoradiotherapy for patients with locally advanced rectal cancer (UNICANCER-PRODIGE 23): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021; 22(5): 702-15.

8 - Deng Y, Chi P, Lan P, et al. Neoadjuvant Modified FOLFOX6 With or Without Radiation Versus Fluorouracil Plus Radiation for Locally Advanced Rectal Cancer: Final Results of the Chinese FOWARC Trial. J Clin Oncol 2019; 37(34): 3223-33.

9 - Qin Q, Ma T, Deng Y, et al. Impact of Preoperative Radiotherapy on Anastomotic Leakage and Stenosis After Rectal Cancer Resection: Post Hoc Analysis of a Randomized Controlled Trial. Dis Colon Rectum 2016; 59(10): 934-42.