O conjugado anticorpo-droga (ADC) trastuzumabe-deruxtecan (Enhertu®) demonstrou atividade robusta e durável em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) com mutação HER2 tratados previamente. Os resultados são do estudo Fase II DESTINY-Lung01, apresentados no Congresso ESMO 2021 (LBA45) e publicados simultaneamente na New England Journal of Medicine (NEJM). “Este estudo consolida o trastuzumabe-deruxtecan como uma das opções de tratamento para esta população de pacientes”, avalia Guilherme Harada (foto), oncologista do Hospital Sírio-Libanês e clinical fellow no Memorial Sloan Kettering Cancer Center, em Nova Iorque (EUA).
As mutações HER2 ocorrem em cerca de 3% dos casos de CPCNP, e não há terapias anti-HER2 aprovadas para esses pacientes, o que representa uma importante necessidade não atendida.
O estudo multicêntrico, de 2 coortes, Fase II DESTINYLung01 (NCT03505710) avaliou a eficácia e segurança do conjugado anticorpo-droga (ADC) trastuzumabe-deruxtecan (T-DXd) nessa população de pacientes refratários ao tratamento padrão. Os pacientes receberam T-DXd 6,4 mg/kg. O endpoint primário foi a resposta objetiva (ORR) por RECIST v1.1 avaliada por revisão central independente (ICR). Endpoints secundários incluíram a duração de resposta (DOR), sobrevida livre de progressão (SLP), sobrevida global (SG) e segurança. Biomarcadores de alterações de HER2 também foram avaliados.
Resultados
Foram incluídos 91 pacientes com CPCNP HER2-mutado (cut off de dados 03 de maio de 2021), com mediana de 60 anos de idade. A mediana de duração do follow-up foi de 13,1 meses (variação de 0,7 a 29,1). 93,4% dos pacientes apresentavam mutação HER2 no domínio da tirosina quinase; 36,3% tinham metástases assintomáticas no sistema nervoso central (SNC). A mediana de terapias anticâncer previamente à inclusão do estudo foi de 2 tratamentos anteriores (intervalo 0-7), incluindo quimioterapia à base de platina (94,5%) e terapia PD-1/PD-L1 (65,9%).
A resposta objetiva confirmada centralmente ocorreu em 55% dos pacientes (95% CI, 44 a 65). A eficácia foi consistente em todos os subgrupos, incluindo pacientes previamente tratados com um TKI anti-HER2 ou com metástase do SNC. A duração mediana da resposta foi de 9,3 meses (95% CI, 5,7 a 14,7). A mediana de sobrevida livre de progressão foi de 8,2 meses (95% CI, 6,0 a 11,9), e a mediana de sobrevida global foi de 17,8 meses (95% CI, 13,8 a 22,1).
O perfil de segurança foi consistente com os de estudos anteriores. Os eventos adversos relacionados ao tratamento (TRAEs) ocorreram em 96,7% dos pacientes; eventos adversos relacionados ao medicamento de grau 3 ou superior ocorreram em 46% dos pacientes, sendo o evento mais comum neutropenia (em 19%). A doença pulmonar intersticial associada ao medicamento ocorreu em 26% dos pacientes, e resultou em morte em 2 pacientes. As respostas foram observadas em diferentes subtipos de mutação de HER2, bem como em pacientes sem expressão de HER2 detectável ou amplificação de HER2.
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Efficacy and safety of T-DXd in pts with HER2m NSCLC |
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N=91 |
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Efficacy |
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Confirmed ORR by ICR, n (%) |
50 (54.9) 95% CI, 44.2-65.4 |
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Complete response |
1 (1.1) |
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Partial response |
49 (53.8) |
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Stable disease |
34 (37.4) |
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Progressive disease |
3 (3.3) |
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Nonevaluable |
4 (4.4) |
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Disease control rate, n (%) 95% CI |
84 (92.3) 84.8-96.9 |
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Median DOR, mo 95% CI |
9.3 5.7-14.7 |
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Median PFS, mo 95% CI |
8.2 6.0-11.9 |
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Median OS, mo 95% CI |
17.8 13.8-22.1 |
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Safety, n (%) |
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Any TRAE / ILD |
88 (96.7)/24 (26.4) |
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TRAE/ILD grade ≥3 |
42 (46.2)/6 (6.6) |
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TRAE/ILD associated with dose discontinuation |
23 (25.3)/16 (17.6) |
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TRAE/ILD associated with dose reduction |
31 (34.1)/0 |
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TRAE/ILD associated with dose interruption |
29 (31.9)/8 (8.8) |
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Serious TRAE |
18 (19.8) |
Em conclusão, trastuzumabe-deruxtecan demonstrou atividade robusta e durável em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas com mutação HER2 previamente tratados, com um perfil de segurança administrável consistente com estudos anteriores. “Este estudo fornece evidências convincentes de benefício/risco positivo e apoia T-DXd como um potencial novo padrão de tratamento para essa população”, destacam os autores.
Para Harada, este estudo consolida o trastuzumabe-deruxtecan como opção de tratamento para pacientes com CPCNP e HER-2 mutado, uma vez que nenhuma terapia anti-HER-2 é aprovada nesta população. “A taxa de resposta de 55%, assim como uma taxa de controle de doença acima de 90%, demonstra a robusta atividade em pacientes previamente tratados. O risco de pneumonite deve ser monitorado e é uma importante toxicidade a ser manejada. Como perspectivas, são aguardados estudo de eficácia e segurança com dose menor (5.4 mg/kg), o uso de terapias de combinação e novos ADCs anti-HER-2”, conclui.
O estudo foi financiado pela Daiichi Sankyo e AstraZeneca; DESTINY-Lung01 ClinicalTrials.gov número, NCT03505710
Referência: Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer - Bob T. Li, M.D., Ph.D., M.P.H., Egbert F. Smit, M.D., Ph.D., Yasushi Goto, M.D., Ph.D., Kazuhiko Nakagawa, M.D., Hibiki Udagawa, M.D., Julien Mazières, M.D., Misako Nagasaka, M.D., Ph.D., Lyudmila Bazhenova, M.D., Andreas N. Saltos, M.D., Enriqueta Felip, M.D., Ph.D., Jose M. Pacheco, M.D., Maurice Pérol, M.D., et al., for the DESTINY-Lung01 Trial Investigators* September 18, 2021
DOI: 10.1056/NEJMoa2112431
