A atividade clínica com um segundo fármaco, o inibidor de KRASG12C adagrasibe, confirmou seu papel como alvo terapêutico em pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) avançado. É o que sugerem os resultados de estudo apresentado no European Lung Cancer Virtual Congress 2021 (ELCC 2021).

“À medida que nos esforçamos para identificar o driver oncogênico em nossos pacientes com CPNPC, torna-se crítico o desenvolvimento de terapias que podem ter como alvo esses drivers oncogênicos identificados”, disse o autor principal, Gregory Riely, do Memorial Sloan Kettering Cancer Center.

Este estudo multi-coorte de fase 1/2 (KRYSTAL-1) avaliou o anticorpo adagrasibe, um inibidor seletivo de KRASG12C, em 79 pacientes com CPNPC avançado ou metastático com mutação KRASG12C. A maioria (92%) dos pacientes havia sido tratada anteriormente com quimioterapia e um inibidor de checkpoint imune (anti-PD- 1/PD-L1).

Em 30 de agosto de 2020, 79 pacientes com CPNPC foram pré-tratados com adagrasibe 600 mg BID (fase I / Ib e fase II) TRAEs mais comumente relatados (> 20%) incluíram: náusea (54%), diarreia (48%), vômitos (34%), fadiga (28%) e aumento de ALT (23%). Entre os 51 pacientes avaliáveis ​​para atividade clínica, 45% (23/51) tiveram resposta parcial (PR) e 26 pacientes tiveram doença estável (SD). Em um subgrupo de pacientes com comutações STK11, a ORR foi de 64%.

“A taxa de resposta de 45% é uma atividade sem precedentes em pacientes com CPNPC KRASG12C mutado”, comentou Myung-Ju Ahn, do Samsung Medical Center, da Sungkyunkwan University School of Medicine, em Seul, Coreia. “Uma resposta desta magnitude não poderia ser esperada com outra quimioterapia ou imunoterapia em pacientes com mutação KRAS pré-tratados, sugerindo que KRASG12C é um alvo terapêutico”, acrescentou.

Os resultados com adagrasibe são comparáveis ​​aos de outro inibidor KRASG12C, sotorasibe, também voltado a essa população de pacientes. Segundo os autores, mutações KRASG12C ocorrem em cerca de 14% dos pacientes com adenocarcinomas de pulmão, o subtipo mais comum de CPNPC. “Ter mais inibidores KRASG12C nos dá oportunidades adicionais para explorar combinações com outras classes de agentes, incluindo inibidores de checkpoint imune e inibidores de MAP-quinase (KRAS/MAPK)”, disse Riely.

Os dados apresentados mostram que a taxa de resposta do agente experimental adagrasibe foi maior no subgrupo de pacientes com mutação STK11, associadas a respostas inferiores aos inibidores do checkpoint imune.

O estudo KRYSTAL-1 é financiado pela Mirati Therapeutics, Inc. está inscrito na ClinicalTrials.gov: NCT03785249. 

Referências: 

Abstract 99O_PR ‘KRYSTAL-1: Activity and Preliminary Pharmacodynamic (PD) Analysis of Adagrasib (MRTX849) in Patients (Pts) With Advanced Non–Small- Cell Lung Cancer (NSCLC) Harboring KRASG12C Mutation’ will be presented by Gregory Riely during the Proffered Paper Session on Thursday, 25 March, 14:35-15:55 CET on Channel 1. Journal of Thoracic Oncology, Volume 16, Number 4S, Supplement, April 2021

Abstract PS01.07. CodeBreaK 100: Registrational phase 2 trial of sotorasib in KRASp.G12C mutated non-small-cell lung cancer. IASLC 2021.