A análise primária do ensaio pivotal de Fase 3 ASCEMBL demonstrou que asciminib tem eficácia superior e um melhor perfil de segurança comparado a bosutinibe (BOS) no tratamento de pacientes com leucemia mieloide crônica em fase crônica (LMC-CP) após ≥ 2 inibidores de tirosina quinase (TKIs) de ligação ATP. Agora, os pesquisadores relatam na ASH 2021 resultados atualizados de eficácia e segurança após acompanhamento mediano de 19,2 meses (adicional de 7,5 meses) desde a análise primária. O estudo tem participação brasileira, dos hematologistas Laura Fogliatto, Hospital de Clínicas de Porto Alegre; Carla Boquimpani, HEMORIO; e André Abdo, do ICESP.

Asciminib (Scemblix®, Novartis) é o primeiro inibidor de BCR-ABL1 que inibe seletivamente a quinase da oncoproteína BCR-ABL1 a partir do gene ABL Myristoyl Pocket (STAMP).

Neste estudo foram inscritos pacientes adultos com LMC-CP expostos a ≥ 2 inibidores de tirosina-quinase (TKIs) anteriores, randomizados (2: 1) para receber asciminibe 40 mg duas vezes ao dia (BID) ou BOS 500 mg uma vez ao dia (QD). Foram elegíveis pacientes que falharam ao tratamento prévio, de acordo com as recomendações da European LeukemiaNet (2013) para TKIs de segunda linha. Pacientes intolerantes ao TKI mais recente foram elegíveis apenas com BCR-ABL1 > 0,1% na Escala Internacional (IS).

Na análise primária, a maior taxa de resposta molecular (MMR) na semana 24 foi de 25,5% com asciminibe versus 13,2% com BOS. A diferença nas taxas de MMR após o ajuste para o status de resposta citogenética no início do estudo foi de 12,2% (IC de 95%, 2,19-22,30; P = 0,029). Eventos adversos (EAs) de grau ≥3 foram relatados em 50,6% e 60,5% dos pacientes que receberam asciminibe e BOS, respectivamente, enquanto EAs que levaram à descontinuação ocorreram em 5,8% e 21,1%, respectivamente.

Os resultados atualizados de eficácia e segurança são relatados a seguir, após follow-up adicional do ensaio ASCEMBL. 

Resultados

Um total de 233 pacientes foram randomizados para receber asciminibe (N = 157) ou BOS (N = 76). No momento do corte de dados (6 de janeiro de 2021), todos os pacientes randomizados haviam concluído sua visita da semana 48 ou descontinuado. O tratamento estava em andamento em 89 (56,7%) e 17 (22,4%) pacientes com asciminibe e BOS, respectivamente (Tabela 1).

Table 1. Disposition of Patients with CML-CP After ≥2 Prior TKIs in Asciminib vs Bosutinib Treatment Arms

BID, twice daily; CML-CP, chronic myeloid leukemia in chronic phase; QD, once daily; TKI, tyrosine kinase inhibitor.
^a One patient in the asciminib arm developed cytopenia after randomization and was not treated per cytopenia after randomization and was not treated per investigator's decision.
^b Ongoing at the time of data cutoff: January 6, 2021.

Na semana 48, a incidência cumulativa de maior resposta molecular (MMR, do inglês major molecular response) foi de 33,2% com asciminibe e 18,6% com BOS, mostrando que a diferença entre os 2 braços de tratamento observada na semana 24 na análise primária foi mantida em um acompanhamento mais prolongado. A incidência cumulativa de BCR-ABL1IS ≤1% na semana 48 em pacientes sem este nível de resposta no início do estudo foi de 50,8% com asciminibe e 33,7% com BOS. A diferença nas respostas moleculares profundas (MRs) também favorecem asciminib vs BOS na semana 48: MR4 (BCR-ABL1IS ≤0,01%) e MR4,5 (BCR-ABL1IS ≤0,0032%) as taxas foram de 14,0% e 9,6% com asciminib e 6,6 % e 2,6% com BOS, respectivamente.

Em relação ao perfil de segurança, não foram observados novos sinais no braço asciminibe. A duração mediana da exposição foi de 67,1 semanas (intervalo, 0,1-162,1 semanas) para asciminib e de 29,7 semanas (intervalo, 1,0-149,3 semanas) para BOS. Na data de corte, 91,0% dos pacientes no braço asciminibe e 97,4% dos pacientes em BOS relataram ≥1 AE de todos os graus; 54,5% e 67,1% dos pacientes, respectivamente, relataram eventos adversos grau ≥3. Nenhum evento fatal adicional foi relatado desde a análise primária. Menos pacientes no grupo asciminibe (7,1%) experimentaram EAs que resultaram na descontinuação do tratamento comparados aos pacientes do grupo BOS (25,0%) (Tabela 2).

Table 2. Overview of AEs in Patients with CML-CP after ≥2 Prior TKIs in Asciminib vs Bosutinib Treatment Arms

AE, adverse event; BID, twice daily; CML-CP, chronic myeloid leukemia in chronic phase; QD, once daily; TKI, tyrosine kinase inhibitor.
^aA patient with multiple severity grades for an AE is only counted once under the maximum grade.

Os EAs mais comuns que levaram à interrupção do tratamento incluíram trombocitopenia (3,2%) e neutropenia (2,6%) no braço asciminibe e aumento da alanina aminotransferase (5,3%) e neutropenia (3,9%) no braço BOS.

Pacientes com LMC-CP resistentes ou intolerantes após 2 linhas de tratamento com TKI permaneceram dependente de BCR-ABL1. O novo inibidor STAMP asciminibe demonstra eficácia superior contínua e um perfil de eventos adversos limitado”, destacam os autores. “A mielossupressão, embora mais proeminente, parece ser precoce e relacionada à doença. A resistência secundária com base na perda de MMR é rara. No geral, após acompanhamento mediano de 19,2 meses, o perfil de benefício-risco de asciminibe versus BOS continua a apoiar o uso de asciminibe como nova terapia em pacientes altamente pré-tratados”, concluem.

Este estudo é patrocinado pela Novartis.

Referência: 310 Efficacy and Safety Results from Ascembl, a Multicenter, Open-Label, Phase 3 Study of Asciminib, a First-in-Class STAMP Inhibitor, Vs Bosutinib in Patients with Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase after ≥2 Prior Tyrosine Kinase Inhibitors: Update after 48 Weeks - Michael J. Mauro et al.
Program: Oral and Poster Abstracts
Type: Oral
Session: 632. Chronic Myeloid Leukemia: Clinical and Epidemiological: Mechanisms of resistance and expanded therapies
Hematology Disease Topics & Pathways: Clinical Trials, Adults, Clinical Research, Diseases, Therapies, Myeloid Malignancies, Study Population
Saturday, December 11, 2021: 4:45 PM