Apresentado no ASH 2021, o estudo de Fase III GMMG-HD7 demonstrou que pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado que receberam o anticorpo monoclonal anti-CD38 isatuximabe em adição à terapia de indução padrão com lenalidomida, bortezomibe e dexametasona (RVd) foram significativamente mais propensos a alcançar doença residual mínima negativa em comparação com aqueles que receberam apenas RVd. “Este é o primeiro estudo de fase III a desafiar com sucesso um padrão de tratamento amplamente utilizado. Nossos resultados apoiam este tratamento como um novo padrão de tratamento em pacientes elegíveis para transplante com mieloma recém-diagnosticado”, afirmam os pesquisadores. Ângelo Maiolino (foto), professor de hematologia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) e coordenador de hematologia do Americas Centro de Oncologia Integrado, comenta os resultados.

“O anticorpo anti-CD38 isatuximabe foi investigado na recidiva, particularmente em dois estudos: o estudo IKEMA, que avaliou a combinação de isatuximabe, carfilzomibe e dexametasona versus carfilzomibe e dexametasona; e o estudo ICARIA, que investiga a combinação de isatuximabe com pomalidomida e dexametasona. Em ambos os estudos a adição de isatuximabe mostrou superioridade”, contextualiza Maiolino.

No mieloma múltiplo recém-diagnosticado (NDMM, da sigla em inglês), lenalidomida / bortezomibe / dexametasona (RVd) é um dos regimes de combinação mais amplamente usados. Os anticorpos monoclonais anti-CD38 (CD38-moAb) aumentam a eficácia quando adicionados a regimes de tratamento padrão.

No ASH 2021, foram apresentados dados do desfecho primário do estudo randomizado, aberto, multicêntrico, de fase III GMMG-HD7, comparando RVd sem (braço IA) ou com o CD38-moAb isatuximabe (Isa, braço IB) em relação à negatividade da taxa de doença residual mínima (MRD) após a terapia de indução em pacientes com NDMM elegíveis para transplante.

“O isatuximabe atua de duas maneiras - uma é o efeito direto do anticorpo nas células do mieloma e a outra é o efeito imunoestimulador. A ideia é que, se o sistema imunológico for estimulado pelo isatuximabe, o tratamento do mieloma será mais eficaz”, esclarece Hartmut Goldschmidt, médico do Hospital Universitário de Heidelberg (UKHD) e primeiro autor do estudo.

Pacientes com NDMM elegíveis para transplante em 67 locais na Alemanha foram igualmente randomizados para receber três ciclos de 42 dias de RVd (lenalidomida 25 mg / d po, ​​d1–14 e d22-35; bortezomibe 1,3 mg / m2 sc d1 , 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32; dexametasona 20 mg / d d1-2, 4-5, 8-9, 11-12, 15, 22-23, 25-26, 29-30, 32-33) em ambos os braços. Isa foi adicionado ao braço IB (10 mg / kg i.v., ciclo 1: d 1, 8, 15, 22, 29; ciclos 2-3: d 1, 15, 29). A randomização para indução foi estratificada de acordo com o International Staging System (R-ISS) revisado. O desfecho primário do ensaio foi a negatividade MRD avaliada pelo fluxo de próxima geração (NGF, corte 1x10-5) após a indução. Desfechos secundários incluíram taxas de resposta completa (CR) após indução e segurança. O corte de dados para a análise foi abril de 2021.

Resultados

Entre outubro de 2018 e setembro de 2020, 662 pacientes foram incluídos no estudo. 660 pacientes foram elegíveis para análise de intenção de tratar e 658 pacientes iniciaram a indução (RVd: 329/328 e Isa-RVd: 331/330). A idade média foi de 58 (intervalo 26-70) anos e as características basais foram bem equilibradas entre os braços de tratamento.

Na indução, 35 (10,6%) e 18 (5,4%) pacientes interromperam o tratamento nos braços RVd vs. Isa-RVd (p = 0,02). Entre estes, 8 (2,4%, RVd) vs. 7 (2,1%, Isa-RVd) pacientes interromperam a indução devido a eventos adversos (EA). 293 (89,1%) vs. 312 (94,3%) pacientes nos braços RVd vs. Isa-RVd continuaram o tratamento do estudo após a indução.

As taxas de negatividade MRD após a indução foram de 35,6% vs. 50,1% (odds ratio [OR] = 1,83, [IC 95%]: 1,34-2,51, p <0,001) para RVd vs. Isa-RVd, respectivamente. Em análises multivariadas, incluindo braço de tratamento, R-ISS, status de desempenho, insuficiência renal, idade e sexo, o tratamento com Isa-RVd (vs. RVd) permaneceu o único preditor significativo para aumento de negatividade de MRD após a indução (OR = 1,82, IC de 95%: 1,33-2,49, p <0,001).

Embora as taxas de resposta completa após a indução ainda não sejam significativamente diferentes entre os braços RVd vs. Isa-RVd (21,6% vs. 24,2%, p = 0,46), a taxa de resposta parcial muito boa ou melhor (≥VGPR) foi significativamente maior no braço Isa-RVd (60,5% vs. 77,3%, p <0,001). As taxas de doença progressiva foram 4,0% (RVd) vs. 1,5% (Isa-RVd).

Pelo menos um evento adverso (grau ≥3) na indução ocorreu em 61,3% (RVd) e 63,6% (Isa-RVd) dos pacientes (p = 0,57). Os eventos adversos mais comuns (grau ≥3) por classe de sistema de órgãos (SOC) para RVd vs. Isa-RVd foram: "investigações": 23,5% vs. 23,9% (p = 0,93), "doenças do sangue e do sistema linfático": 16,8% vs. 25,8% (p = 0,006), "infecções e infestações": 10,4% vs. 13,0% (p = 0,33) e “doenças do sistema nervoso”: 10,1% vs. 8,5% (p = 0,50). As taxas de eventos adversos graves (SAE, qualquer grau) na indução foram semelhantes entre RVd e Isa-RVd (36,3% vs. 34,8%, p = 0,75). Oito (RVd) e quatro (Isa-RVd) pacientes morreram durante a indução.

“O desfecho primário foi alcançado, com a obtenção de uma taxa de doença residual mínima negativa bem superior para ISA-RVd contra RVD. O estudo também foi positivo do ponto de vista de tolerabilidade, de eventos adversos. É claro que precisa ter um follow up mais prolongado, verificar o impacto em outros desfechos, na sobrevida livre de progressão, sobrevida global. A adição do anti-CD38, nesse caso o isatuximabe, tem mostrado vantagem em diversos cenários, mostrando que o anti-CD38 vai ser uma importante ferramenta de tratamento dos pacientes com mieloma múltiplo, que está sendo incorporado no tratamento de indução tanto do paciente com mieloma múltiplo não elegível para o transplante, como para os pacientes elegíveis”, afirmou Maiolino.

“Acredito que no momento que for aprovado pelas agências reguladoras, provavelmente virá para o Brasil também a solicitação de aprovação nessa combinação para os pacientes elegíveis ao transplante”, conclui.

O ensaio está em andamento, incluindo análises pós-transplante autólogo, que é seguido por uma segunda randomização para comparar a eficácia da adição de isatuxmabe à manutenção com lenalidomida.

Referência: 463 Addition of Isatuximab to Lenalidomide, Bortezomib and Dexamethasone As Induction Therapy for Newly-Diagnosed, Transplant-Eligible Multiple Myeloma Patients: The Phase III GMMG-HD7 Trial - Hartmut Goldschmidt, MD et al
Program: Oral and Poster Abstracts
Type: Oral
Session: 653. Myeloma and Plasma Cell Dyscrasias: Clinical-Prospective Therapeutic Trials; treatment of NDMM and amyloidosis patients
Hematology Disease Topics & Pathways:
Clinical Trials, Clinical Research, Plasma Cell Disorders, Diseases, Lymphoid Malignancies
Sunday, December 12, 2021: 12:00 PM