Estudo de Fase Ib/II que avaliou nanatinostat (Nstat) e valganciclovir (VGCV) em pacientes com linfoma recorrente ou refratário associado ao Vírus Epstein-Barr (EBV+) foi destaque na ASH 2021, selecionado em sessão oral. O hematologista Marcelo Capra (foto), do Hospital do Câncer Mãe de Deus, Porto Alegre, é coautor do trabalho (VT3996-201).

O EBV pode estar associado a vários tipos de linfomas, com frequência relatada de até 8-10% no linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), 30-100% em subtipos de linfoma de células T periférico (PTCL), 80% na linfoproliferação pós-transplante (PTLD) e de 15-30% no linfoma de Hodgkin clássico (LH), sempre com impacto adverso nos resultados dos pacientes.

Neste estudo exploratório (NCT03397706), os pesquisadores avaliaram Nstat em pacientes com linfoma recorrente ou refratário (R/R) EBV+. Este agente experimental é um inibidor seletivo de histonas deacetilases (HDAC), que induz a expressão da proteína da quinase BGLF4 EBV em células EBV +, sendo então alvo do antiviral ganciclovir (GCV) via fosforilação. “Isso resulta na inibição da síntese viral e de DNA celular induzida pelo GCV e promove a apoptose”, dizem os autores. “Tal mecanismo de ação, denominado “kick & kill”, onde uma droga induz alterações que auxiliam no funcionamento da outra recebeu recentemente do FDA a designação de droga órfã, o que demonstra o caráter inovador da combinação”, acrescentam.

Foram elegíveis pacientes com idade ≥18 anos com linfomas EBV + confirmados histologicamente (definidos como qualquer grau de positividade EBER-ISH), com doença recorrente ou refratária a pelo menos (≥) 1 terapia sistêmica prévia, com contagem absoluta de neutrófilos ≥1,0 ​​× 109 / L, contagem de plaquetas ≥50 × 109 / L, sem opção de tratamento curativo. Os pacientes elegíveis foram inscritos em 5 coortes de escalonamento de dose para determinar as doses de fase 2 recomendadas (RP2D) de Nstat + VGCV. Os pacientes da fase 2 receberam RP2D (Nstat 20 mg por dia, 4 dias por semana + VGCV 900 mg por via oral ao dia) em ciclos de 28 dias, até progressão da doença ou retirada do consentimento. Os endpoints primários foram segurança / RP2D (fase 1b) e taxa de resposta global (ORR) (fase 2); endpoints secundários foram farmacocinética, duração da resposta (DoR), tempo de resposta, sobrevida livre de progressão e sobrevida global. As respostas foram avaliadas usando os critérios de Lugano 2014, começando na semana 8.

Resultados

Em 18 de junho de 2021, foram inscritos 55 pacientes (fase 1b: 25; fase 2: 30). Os subtipos de linfoma foram DLBCL (n = 7), células NK / T extranodais (ENKTL, n = 9), PTCL não especificado (PTCL-NOS, n = 5), linfoma de células T angioimunoblástico (n = 6), células T cutâneas (n = 1), HL (n = 11), outras células B (n = 3) e distúrbios linfoproliferativos associados à imunodeficiência (IA-LPD) (n = 13), incluindo PTLD (n = 4), associados a HIV (n = 5) e outros [n = 4: lúpus eritematoso sistêmico (LES) (n = 2), imunodeficiência variável comum primária (n = 2).

A idade média foi de 60 anos (de 19-84), 35 homens/20 mulheres, 76% com ≥2 terapias anteriores, 78% refratários à terapia mais recente. A população avaliada recebeu a mediana de 2 terapias anteriores (intervalo de 1-11) e 84% esgotaram as opções de tratamento padrão. A positividade do EBER variou de <1 a 90% em 42 biópsias de tumor, conforme revisão do laboratório central.

Os autores reportam que os eventos adversos (EA) mais frequentemente relatados relacionados ao tratamento (de todos os graus) foram náusea (38%), neutropenia (34%), trombocitopenia (34%) e constipação (31%). Eventos de grau 3/4 ocorreram em> 10% dos pacientes, incluindo neutropenia (27%), trombocitopenia (20%), anemia (20%) e linfopenia (14%). Reduções e interrupções de dose devido a EAs relacionados ao tratamento foram relatadas em 14 (25%) e 16 (29%) pacientes, respectivamente. Apenas 1 paciente teve que descontinuar a terapia. Não houve casos de reativação do CMV.

Os resultados apresentados na 63ª ASH mostram que para 43 pacientes com dados disponíveis ​​(EBER-ISH + com ≥ 1 avaliação de resposta pós-tratamento), as taxas de ORR e resposta completa (CR) avaliadas pelo investigador foram de 40% (17/43) e 19% (8/43), respectivamente, em todas as histologias. Pacientes com T / NK-NHL (n = 15; todos refratários à última terapia) tiveram ORR de 60% (n = 9) com 27% (n = 4) de respostas completas (CR). Dois pacientes ENKTL e PTCL-NOS alcançaram resposta parcial e completa, respectivamente, e foram descontinuados  em 6,7 e 6,6 meses (m), respectivamente para realizar  transplante autólogo de células-tronco. Para DLBCL (n = 6), a taxa de ORR foi de 67%, com 33% de respostas completas (as respostas completas foram em pacientes refratários ao regime R-CHOP na primeira linha). Para IA-LPD (n = 13), ORR / CR foi de 30% / 20% (PTLD: 1 CR, outro: 1 CR, 1 PR). Para HL (n = 10), houve 1 RP (4 DP). A mediana de DoR para todos os respondedores foi de 10,4 m, com seguimento mediano de 5,7 m (variação de 1,9-34,1 m). Entre os 17 respondedores, 8 tiveram respostas sustentadas por ≥ 6 meses.

Em conclusão, a combinação de Nstat e VGCV foi bem tolerada, com perfil de toxicidade aceitável e eficácia promissora em pacientes com linfomas R / R EBV +, particularmente em T / NK-NHL refratário, um grupo heterogêneo de linfomas agressivos, que mostrou respostas duráveis.

Os autores destacam que avaliação adicional desta nova terapia de combinação para o tratamento de linfomas R/R EBV + está em andamento, com o estudo de fase 2 VT3996-202.

Além de Capra, o estudo conta com a participação dos médicos brasileiros Phillip Scheinberg, da Beneficência Portuguesa, SP; e Juliana Pereira, do Hospital das Clínicas da FMUSP.

Referência: 623 Nanatinostat (Nstat) and Valganciclovir (VGCV) in Relapsed/Refractory (R/R) Epstein-Barr Virus-Positive (EBV+) Lymphomas: Final Results from the Phase 1b/2 VT3996-201 Study
Program: Oral and Poster Abstracts
Type: Oral
Session: 624. Hodgkin Lymphomas and T/NK cell Lymphomas: T/NK Cell Lymphoma Relapsed Therapy