Ensaio de Fase III (POLO) que avaliou a eficácia e segurança de olaparibe de manutenção nos pacientes com câncer de pâncreas metastático que apresentam mutações germinativas de BRCA1/2 e que não haviam falhado ao regime FOLFIRINOX em 1ª linha apresentou resultados de sobrevida global. Confira a análise do oncologista Alexandre Jacome.

Por Alexandre Jacome

Neste congresso ASCO Gastrointestinal 2021, ocorrido de 15 a 17 de janeiro, foram apresentados os dados de sobrevida global (SG) e outros endpoints secundários do POLO trial, um estudo fase III, controlado por placebo, duplo-cego, que avalia a eficácia e a segurança do inibidor de PARP olaparibe como terapia de manutenção nos pacientes com câncer de pâncreas metastático que apresentam mutações germinativas de BRCA1/2 e que não haviam falhado ao regime FOLFIRINOX em 1ª linha (Golan T et al. J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 3; abstr 378).

Os dados relativos ao endpoint primário, sobrevida livre de progressão (SLP), foram previamente publicados (Golan T et al. N Engl J Med 2019; 381:317-327). Com follow-up mediano de 31.3 meses, não foi detectada diferença estatisticamente significativa em SG entre o grupo olaparibe e o grupo placebo: 19,0 meses versus 19,2 meses (HR: 0.83, IC 95% 0.56 – 1.22), respectivamente. Estes dados devem ser cuidadosamente analisados, pois, apesar do crossover não ter sido permitido entre os grupos, 26% dos pacientes do grupo placebo receberam o inibidor de PARP após a primeira progressão de doença. Ademais, dados da primeira publicação sugerem desequilíbrio entre os grupos com relação às terapias sistêmicas subsequentes utilizadas. Qualquer terapia subsequente foi utilizada por 48.9% dos pacientes no grupo olaparibe versus 74.2% no grupo placebo, e o regime FOLFIRINOX, ativo nestes pacientes, foi novamente utilizado em 18.5% versus 29%, respectivamente, demonstrando que os pacientes do grupo placebo foram mais ativamente tratados após a primeira progressão de doença. 

O menor poder estatístico do estudo para a análise de SG, acrescido destes dados acima, torna este endpoint um dado a ser analisado com limitações. É digno de nota, na análise da curva de SG, um distanciamento das curvas a partir de 20 meses, favorável ao grupo olaparibe, com SG em 3 anos de 33.9% versus 17.8%. A apresentação também trouxe dados interessantes de outros endpoints secundários: a SLP 2 (tempo entre o início da medicação/placebo até a progressão de doença após a primeira linha subsequente, analisado pelo investigador) foi 16,9 meses versus 9,3 meses (HR: 0.66, IC 95% 0.43 – 1.02), o tempo até a primeira terapia subsequente (TFST) foi 9.0 meses versus 5.4 meses (HR: 0.44, IC 95% 0.30 – 0.66), e o tempo até a segunda terapia subsequente (TSST) foi 14.9 meses versus 9.6 meses (HR: 0.61, IC 95% 0.42 – 0.89).

Os dados de segurança apresentados não acrescentaram novidades aos dados previamente publicados, sendo náuseas, fadiga, anemia e diarreia os principais eventos adversos associados à medicação.

Baseado em todos os dados disponíveis do estudo POLO, devemos oferecer olaparibe aos nossos pacientes com câncer de pâncreas avançado com mutações germinativas BRCA1/2? O benefício dos inibidores de PARP nestes pacientes ainda está longe de ser totalmente esclarecido. Esperava-se maior benefício destas medicações associadas à quimioterapia, o que foi avaliado em estudo fase II randomizado, que avaliou a adição de veliparib à combinação de cisplatina e gemcitabina em pacientes com mutações germinativas de BRCA1/2 e PALB2, não sendo demonstrada superioridade da combinação com o inibidor de PARP em taxa de resposta, SLP e SG (O’Reilly E et al. J Clin Oncol 2020 May 1;38(13):1378-1388).

Os dados do estudo POLO demonstram que o uso de olaparibe de manutenção retarda a progressão de doença e sugerem que um subgrupo de pacientes usufruiu de importante benefício com a medicação, com SG em 3 anos quase duas vezes superior comparada a do grupo controle (33.9% versus 17.8%). Portanto, o uso do inibidor de PARP apresenta-se como uma opção terapêutica a ser considerada nestes pacientes após benefício com o uso de regimes baseados em platina, levando-se em consideração o perfil de toxicidade. O conjunto dos dados também reforça a importância da exposição às platinas nestes pacientes com deficiência em genes de recombinação homóloga, como PALB2, ATM e CHEK1/2, entre outros, além de BRCA1/2.

Muitas perguntas permanecem em aberto: (1) os inibidores de PARP podem oferecer benefício em pacientes com câncer de pâncreas com mutações em outros genes de recombinação homóloga?, (2) os pacientes com tais mutações necessitam de regimes triplos contendo irinotecano em 1ª linha ou doublets de platina teriam benefício equivalente, podendo-se conservar o inibidor de topoisomerase para linhas subsequentes?, (3) pacientes com mutações somáticas, e não apenas germinativas, de genes de recombinação homóloga também podem usufruir de benefício com inibidores de PARP em câncer de pâncreas? A medicina de precisão lentamente vem se implementando no tratamento do câncer de pâncreas e com base nas recomendações atualizadas dos Guidelines NCCN todo paciente deve realizar perfil genômico germinativo e somático, visando identificar potenciais alvos terapêuticos e biomarcadores preditivos, principalmente os genes de recombinação homóloga.

Referência: 378 Rapid Abstract Session - Overall survival from the phase 3 POLO trial: Maintenance olaparib for germline BRCA-mutated metastatic pancreatic cancer.

First Author: Talia Golan, The Oncology Institute, Sheba Medical Center at Tel-Hashomer, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel