Artigo publicado no Educational Book da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) analisa as inovações recentes no desenho de estudos de fase I sob a perspectiva das várias partes interessadas, fornecendo recomendações para futuros ensaios. O oncologista Roberto Pestana (foto), do Hospital Israelita Albert Einstein e ex-fellow no MD Anderson Cancer Center, é coautor do trabalho.
Dúvidas têm sido levantadas sobre as características operacionais do desenho de ensaios clínicos de fase I com escalonamento de dose 3+3. No entanto, o desenho tradicional 3 + 3 ainda é o mais comumente utilizado.
“Embora a adesão a este desenho seja, em grande parte, atribuído à relutância em adotar mudanças, e apesar de outras estratégias apresentarem melhor desempenho em modelos de simulação computacionais, a adesão contínua às estratégias de fase I de escalonamento de dose 3+3 é mais provável porque este desenho tem melhor desempenho no mundo real, identificando a dose correta e os efeitos colaterais importantes com um grau aceitável de precisão”, afirmam os autores.
O artigo observa que além das simulações estatísticas, existem poucos dados para refutar as supostas deficiências atribuídas ao método 3+3. Mesmo assim, para abordar as nuances únicas de compostos direcionados para genes e imunidades, foram sugeridos vários desenhos de ensaios de fase 1 inovadores. Estratégias para desenvolver essas terapias lançaram estudos pioneiros em humanos, concebidos para adquirir uma gama de dados de pacientes que excedem em muito o tamanho de um projeto de fase I típico e obscurecem a distinção entre a seleção da dose e a avaliação da eficácia.
“Estudos recentes de fase I de terapias promissoras contra o câncer avaliaram a resposta objetiva do tumor e a durabilidade em várias doses e cronogramas de administração, bem como incorporaram várias coortes de expansão abrangendo uma variedade de histologias ou subtipos de tumor definidos por biomarcadores, às vezes resultando na aprovação da Food and Drug Administration norte-americana diretamente após a fase I”, destaca a publicação.
Aplicações práticas
Segundo os autores, em estudos contemporâneos de fase I, que geralmente incluem medicamentos desenvolvidos com um profundo conhecimento da biologia e com o uso de biomarcadores para selecionar pacientes, um dos objetivos mais importantes envolve encontrar sinais terapêuticos. “Os sinais de resposta podem ser mais bem identificados se mais pacientes forem tratados em estudos de fase inicial”, avaliam, acrescentando que ensaios de fase inicial com maior número de pacientes também identificam melhor o espectro de toxicidades clinicamente relevantes.
“Desenhos alternativos de fase I que usam escalonamento acelerado geralmente diminuem o número de pacientes em estudos de fase I, supostamente para minimizar o número de pacientes recebendo dosagem subterapêutica. No entanto, os autores observam que a questão da dosagem subterapêutica pode ser superada permitindo o aumento da dose intrapaciente. “Além disso, na era das terapias direcionadas e imunológicas, as evidências sugerem que os pacientes com doses mais baixas em estudos de fase inicial não apresentam piores deesfechos”, avaliam.
Existem vários desenhos baseados em regras em estudos oncológicos de fase I, como 3 + 3 tradicionais, titulação acelerada, e escalonamento de dose farmacologicamente guiado. Além disso, existem dois desenhos bayesianos principais aplicáveis a ensaios de fase I de oncologia – (1) baseado em modelo e (s) assistido por modelo. “O método de reavaliação contínua, o escalonamento com controle de overdose, e a relação entre eficácia e toxicidade são os desenhos baseados em modelos principais. O intervalo de probabilidade de toxicidade modificado e o intervalo ótimo Bayesiano são dois desenhos assistidos por modelo”, exemplificam.
De acordo com a publicação, a relação entre eficácia e toxicidade e o intervalo Bayesiano ideal de fase I / II se aplicam melhor a ensaios contínuos de fase I / II de agentes únicos e ensaios de fase Ib de combinações de fármacos. “Coortes de expansão e estudos “telescópicos”, movendo-se diretamente da fase I para a fase II (e teoricamente para a fase III), aceleram o desenvolvimento do medicamento”, sustentam os autores.
De acordo com o artigo, os desenhos de teste clássico 3 + 3 fase I resistiram ao teste do tempo por oferecer escalonamento de dose rápido, mas razoável, com taxas insignificantes de morte tóxica. “O escalonamento da dose com base nas toxicidades observadas em vez de fórmulas predeterminadas pode ser ideal. Os dados mostram que o aumento (em vez da diminuição) do número de pacientes na fase I permite uma determinação mais precisa de efeitos colaterais importantes. Além disso, a expansão das coortes em um estudo de fase I pode até mesmo levar à aprovação regulatória após a fase I em casos em que atividade seja observada”, defende a publicação.
“Outras considerações podem incluir permitir o aumento da dose intrapaciente, medir a concentração de medicamentos e ajustar a dosagem para a idade, comorbidades do paciente e níveis de medicamentos. Projetos bayesianos em estudos de oncologia de fase inicial também podem acelerar a aquisição de conhecimento. Os estudos que avaliam os inibidores de checkpoint imunológico fizeram uso extensivo de estudos de fase I expandidos, inscrevendo centenas de pacientes em coortes de expansão de dose após o aumento da dose, acelerando, portanto, o desenvolvimento do medicamento”, concluem.
Referência: Moving Beyond 3+3: The Future of Clinical Trial Design – Razelle Kurzrock, MD; Chia-Chi Lin, MD, PhD; Tsung-Che Wu, MD; Brian P. Hobbs, PhD; Roberto Carmagnani Pestana, MD; and David S. Hong, MD - DOI: 10.1200/EDBK_319783 American Society of Clinical Oncology Educational Book 41 (May 27, 2021) e133-e144.
