Ensaio multicêntrico de Fase 3 (KEYNOTE-564) avaliou o anti PD-1  pembrolizumabe  versus placebo em pacientes com ccRCC confirmado histologicamente, com risco intermediário alto (pT2, Gr 4 ou sarcomatoide, N0 M0; ou pT3, qualquer Gr, N0 M0) e alto risco (pT4, qualquer Gr, N0 M0; ou pT qualquer estágio, qualquer Gr, N + M0), ou M1 NED (nenhuma evidência de doença após tumor primário + metástases de tecidos moles completamente ressecadas ≤1 ano de nefrectomia) (Leibovich et al, 2003 ; Fuhrman et al, 1982). Quem comenta é o oncologista Daniel Vilarim (foto), chefe do serviço de oncologia clínica do Hospital de Base, em São José do Rio Preto, SP.

Foram elegíveis pacientes submetidos à cirurgia ≤12 semanas antes da randomização e não expostos à terapia sistêmica anterior; com bom status de desempenho (PS ECOG 0 ou 1). O tratamento do estudo foi administrado por até 17 ciclos (~ 1 ano). O endpoint primário foi sobrevida livre de doença (SLD) por avaliação do investigador em todos os pacientes randomizados (população ITT). Endpoints secundários incluíram sobrevida global (SG), além de dados de segurança / tolerabilidade avaliados em todos os pacientes tratados. 

Resultados

Entre 30 de junho de 2017 e 20 de setembro de 2019, 994 pacientes foram randomizados 1: 1 para pembro (n = 496) ou placebo (n = 498). Na data de corte de dados (14 de dezembro de 2020), o seguimento mediano foi de 24,1 meses (14,9-41,5).

Na primeira análise intermediária pré-especificada, o estudo cumpriu seu principal endpoint primário de SLD (mediana não alcançada [NR] para ambos os braços, HR 0,68, IC de 95% 0,53-0,87; P = 0,0010 [unilateral]). A taxa de SLD estimada em 24 meses foi de 77,3% com pembro vs 68,1% com placebo. No geral, o benefício de SLD foi consistente em todos os subgrupos. Um total de 51 eventos de SG foram observados (18 no braço de pembro, 33 no braço placebo). A mediana de SG não foi alcançada em ambos os braços (HR 0,54, IC 95% 0,30-0,96; P = 0,0164 [unilateral]); o valor de p não cruzou o limite do teste de hipótese estatística.

A taxa de SG estimada em 24 meses foi de 96,6% com pembro vs 93,5% com placebo. 470 pacientes (96,3%) e 452 pacientes (91,1%) experimentaram ≥1 eventos adversos (EAs) de todas as causas com pembro vs placebo, respectivamente.

Eventos Adversos de Grau 3-5 ocorreram em 158 pacientes (32,4%) com pembro e em 88 pacientes (17,7%) com placebo. Nenhuma morte foi relacionada ao tratamento com pembro.

Pembro demonstrou melhora clínica e estatisticamente significativa em SLDS vs placebo em pacientes de RCC com risco intermediário-alto, alto risco ou M1 NED.

Diante desses resultados, este ensaio (KEYNOTE-564) é o primeiro estudo positivo de Fase 3 com um inibidor de checkpoint imune em RCC adjuvante. “Esses resultados apoiam pembro como potencial novo padrão de tratamento para pacientes com RCC no cenário adjuvante”, concluem os autores.

“Pembrolizumabe pode fornecer um tratamento promissor para pacientes para os quais há poucas opções de tratamento. A sobrevida livre de doença do KEYNOTE-564 apoia pembrolizumabe como um novo padrão potencial de tratamento no cenário adjuvante para atrasar a recorrência da doença em pacientes com RCC de células claras totalmente ressecadas ", disse o autor principal Tony Choueiri, que dirige o Centro Lank para Oncologia Geniturinária no Dana Farber Cancer Institute.

Vilarim ressalta que o KEYNOTE-564 traz pela primeira vez um anti-PD1 demonstrando ganho de SLD no contexto do ccRCC localmente avançado. “Uma dúvida importante é se esse ganho (HR = 0.68) irá se traduzir em ganho de sobrevida global. Infelizmente o estudo ainda está imaturo para avaliar SG (apenas 24m de follow-up), apesar de já apresentar uma tendência positiva”, observa.

Segundo o especialista, é consenso que o endpoint preferido para aferir tratamentos adjuvantes é a sobrevida global, o que torna a evidência imperfeita para aplicação prática. “Estudos anteriores com VEGFR-TKIs em cenário parecido apresentaram resultados mistos para SLD (e.g.: S-TRAC – ganho de SLD; PROTEC e ATLAS – ganho numérico, mas sem significância estatística; ASSURE – placebo numericamente superior, sem significância estatística), sendo que nenhum demonstrou ganho de sobrevida global subsequente. Entretanto, o uso de inibidores de checkpoint imunológico (ICIs) em cenário adjuvante/consolidação provou-se eficaz em evitar recidiva e aumentar a sobrevida global em outros sítios de doença localmente avançada, como por exemplo melanoma EC III (Nivo, Pembro); NSCLC EC IIIB tratado com Qt cc RT (durvalumab), promovendo um racional importante para o uso de anti-PD1s em ccRCC localmente avançado, e fazendo do pembrolizumabe nesse cenário uma opção bastante atraente”, avalia.

“No contexto de terapias altamente eficazes para ccRCC metastático (e.g. Anti-PD1 + Anti-CTLA4 e Anti-PD1 + VEGFR-TKI), provavelmente levará alguns anos até que a curva de SG esteja madura e os resultados definitivos disponíveis (lembrando que terapias subsequentes entre os diferentes braços também serão determinantes nessa avaliação)”, acrescenta.

“Estou curioso pela repercussão do KEYNOTE-564 pela comunidade científica, assim como entender como será a postura das agências reguladoras frente aos resultados apresentados. Apesar das limitações expostas, suspeito que pembrolizumab adjuvante deve se tornar o novo padrão de cuidados em ccRCC localmente avançado. Entre as dúvidas que surgem estão a eficácia de ICIs como tratamento adjuvante em histologias não-ccRCC e tratamento de pacientes que recidivam após exposição à pembrolizumabe adjuvante”, conclui.

Informações sobre o ensaio clínico: NCT03142334

Referência: LBA 5: Pembrolizumab versus placebo as post nephrectomy adjuvant therapy for patients with renal cell carcinoma: Randomized, double-blind, phase 3 KEYNOTE-564 study. - Toni K. Choueiri et al.