Destacado como Late Breaking Abstract 1 no ASCO 2021, o estudo OlympiA mostrou que a adição de 1 ano do inibidor de PARP olaparibe após a conclusão da quimioterapia (neo)-adjuvante padrão, cirurgia e radioterapia (se necessário) melhorou significativamente a sobrevida livre de doença invasiva (IDFS) e a sobrevida livre de doença à distância (DDFS) em pacientes com câncer de mama HER2-negativo em estágio inicial com mutações germinativas BRCA1 e BRCA2 e alto risco de recorrência. “Os resultados de sobrevida (IDFS e DDFS) são practice changing nessa população de pacientes com alto risco de recidiva”, avalia Evandro de Azambuja (foto), oncologista do Instituto Jules Bordet, na Bélgica, e coautor do estudo, que teve publicação simultânea na New England Journal of Medicine.

Apesar da quimioterapia (neo)-adjuvante ([N] ACT), as taxas de recorrência em pacientes com câncer de mama inicial HER2-negativo com mutação da linhagem germinativa BRCA1/2 (gBRCAm) e alto risco de recidiva podem ser altas e, portanto, novos tratamentos adjuvantes são necessários.

O OlympiA (NCT02032823) é um estudo randomizado, duplo-cego, de fase III, que inscreveu pacientes com câncer de mama inicial BRCA-mutado, HER2-negativo (TNBC ou RH+) de alto risco após tratamento local primário e quimioterapia (neo)-adjuvante. As pacientes elegíveis com tumores triplo negativo apresentavam doença ≥pT2 ou ≥pN1 antes da quimioterapia adjuvante ou ausência de pCR após a quimioterapia neoadjuvante; aquelas com doença RH+ tinham ≥4 nódulos positivos antes da quimioterapia adjuvante ou ausência de pCR e um score CPS+EG ≥3 após a quimioterapia neoadjuvante.

As pacientes foram randomizadas 1: 1 para um ano de olaparibe oral contínuo (300 mg BID) ou placebo (PL). Foram permitidos terapia endócrina e bifosfonatos. O endpoint primário foi a sobrevida livre de doença invasiva (IDFS) na população intent-to-treat (ITT). Os desfechos secundários incluíram sobrevida livre de doença à distância (DDFS), sobrevida global (SG) e segurança. A análise de segurança incluiu eventos adversos de interesse especial (AESI - síndrome mielodisplásica / leucemia mieloide aguda, nova malignidade primária e pneumonite).

A revisão da análise interina (IA) por protocolo IDMC foi acionada em 165 eventos IDFS nas primeiras 900 pacientes, com limites de superioridade baseados em um procedimento de teste hierárquico múltiplo: P <0,005 para IDFS, seguido por P <0,005 para DDFS e p <0,01 para SG.

Resultados

Foram inscritas 1.836 pacientes entre junho de 2014 e maio de 2019; 49,9% tinham recebido quimioterapia adjuvante e 50,1% receberam QT neoadjuvante. Os dados demográficos do baseline e as características tumorais foram equilibradas entre os braços.

Entre as participantes do estudo, 82,2% tinham câncer de mama triplo negativo; e 26,5% receberam um agente de platina. O IDMC recomendou a abertura dos dados visto que a análise interina demonstrou um benefício significativo de olaparibe para sobrevida livre de doença invasiva (hazard ratio [HR] 0,58; 99,5% CI 0,41, 0,82; P <0,0001) em 2,5 anos de mediana de acompanhamento. Os eventos IDFS ocorreram em 106/921 e 178/915 pacientes atribuídos a olaparibe e placebo, respectivamente. A IDFS em 3 anos foi de 85,9% para pacientes que receberam olaparibe em comparação com 77,1% para aquelas que receberam placebo (diff. 8,8%; 95% CI 4,5%, 13,0%).

A sobrevida livre de doença à distância (DDFS) foi significativamente melhorada com olaparibe (HR 0,57; 99,5% CI 0,39, 0,83; P <0,0001); a DDFS em 3 anos foi 87,5% vs 80,4% (diff. 7,1%; 95% CI 3,0%, 11,1%). A sobrevida global foi maior com olaparibe em comparação com placebo, mas não foi estatisticamente significativo na análise interina (HR 0,68; 99,0% CI 0,44, 1,05; P = 0,024); a sobrevida global em 3 anos foi 92,0% vs 88,3% (diff. 3,7%; IC 95% 0,3%, 7,1%). Um seguimento maior é necessario para demonstrar uma melhora significativa de SG. A mediana de exposição à olaparibe pretendida foi de 94,8%.

Os eventos adversos de grau 3 ou superior que ocorreram em mais de > 1% das pacientes tratadas com olaparibe foram anemia (8,7%), neutropenia (4,8%), leucopenia (3,0%), fadiga (1,8%) e linfocitopenia (1,2%). Os eventos adversos graves (SAEs) e eventos adversos de interesse especial (AESI) não aumentaram com olaparibe (SAE 8,7% vs 8,4% e AESI 2,6% vs 4,6%, OL vs PL, respectivamente).

“Os efeitos secundários foram similares aos esperados com a bula do produto. Um longo seguimento é necessário para confirmar a ausência de risco na MDS/AMLS. Esse estudo representa um aumento de chance de cura para as pacientes com câncer de mama HER2-negativo e mutação germinativa BRCA1 ou 2”, conclui Azambuja.

As pacientes no estudo continuam a ser acompanhadas para os efeitos na sobrevida global e desfechos de segurança em longo prazo.

O trabalho é coordenado pelo Breast International Group (BIG), em parceria com a Frontier Science & Technology Research Foundation (FSTRF), NRG Oncology (National Cancer Institute - apoiado pelo National Clinical Trials Network Group), e foi financiado por fundos do Instituto Nacional do Câncer (grants U10CA180868 UG1CA189867 U10CA180822) e pela AstraZeneca e Merck.

Referência: Abstract LBA1: OlympiA: A phase 3, multicenter, randomized, placebo-controlled trial of adjuvant olaparib after (neo)adjuvant chemotherapy in patients with germline BRCA1 and BRCA2 mutations and high risk HER2-negative primary breast cancer. - Andrew Tutt et al