A combinação de copanlisibe (Aliqopa®) e rituximabe levou a uma redução de 48% no risco de progressão de doença ou morte em comparação com rituximabe e placebo em pacientes com linfoma não-Hodgkin indolente recidivado. Os resultados do estudo de Fase III CHRONOS-3 foram apresentados na Clinical Trials Plenary Session do AACR 2021 e publicados simultanemante no Lancet Oncology. O oncohematologista Marcelo Capra (foto), do Hospital Mãe de Deus, em Porto Alegre, é coautor do trabalho.
“Rituximabe em monoterapia é o padrão de tratamento em pacientes com muitos subtipos de linfoma não-Hodgkin indolente recidivado. No entanto, não funciona com tanta frequência ou por tanto tempo quanto gostaríamos”, observou Matthew Matasar, médico do Serviço de Linfoma do Memorial Sloan Kettering Cancer Center e primeiro autor do trabalho.
Estudos pré-clínicos demonstraram que as células do linfoma dependem da via de sinalização celular PI3K para a sobrevivência, e a ativação da PI3K desempenha um papel na resistência ao rituximabe. Copanlisibe é um potente inibidor da PI3K aprovado como monoterapia para pacientes com linfoma folicular recidivado após pelo menos dois tratamentos prévios.
No CHRONOS-3, pacientes com linfoma não-Hodgkin indolente recidivado foram randomizados 2: 1 para copanlisibe mais rituximabe (n=307) ou placebo mais rituximabe (151 pacientes). Destes, 60% tinham linfoma folicular, 20,7% linfoma de zona marginal, 10,9% tinham linfoma linfocítico pequeno e 8,3% apresentavam linfoma linfoplasmacítico / macroglobulinemia de Waldenström. A mediana de idade foi de 63 anos (variação de 28-91).
Copanlisibe 60 mg/placebo foi administrado por via intravenosa nos dias 1, 8 e 15 (ciclo de 28 dias); rituximabe 375 mg/m2 foi administrado por via intravenosa nos dias 1, 8, 15 e 22 durante o ciclo 1 e no dia 1 dos ciclos 3, 5, 7 e 9.
O endpoint primário foi a sobrevida livre de progressão avaliada centralmente. Desfechos secundários incluíram taxa de resposta objetiva (ORR), duração da resposta, taxa de resposta completa (CRR), sobrevida global (SG) e eventos adversos relacionados ao tratamento (TEAEs). O cut off de dados foi 31 de agosto de 2020.
Resultados
Após uma mediana de acompanhamento de 19,2 meses, o estudo atingiu seu endpoint primário de sobrevida livre de progressão com uma redução de 48% no risco de progressão de doença ou morte no braço de copanlisibe-rituximabe ((hazard ratio [HR] 0,52 [95% CI 0,39, 0,69]; 1-sided p = 0,000002). Reduções significativas no risco de progressão ou morte foram observadas em todos os subtipos histológicos. A mediana de SLP foi de 21,5 meses (95% CI 17,8, 33,0) no braço de copanlisibe-rituximabe e 13,8 meses (95% CI 10,2, 17,5) no braço placebo-rituximabe.
A taxa de resposta global foi de 80% no braço copanlisibe-rituximabe em comparação com 47,7% no braço rituximabe + placebo. A taxa de resposta completa foi de 33,9% com a combinação versus 14,6% para rituximabe isolado. A mediana de sobrevida global mediana não pôde ser estimada no momento da avaliação.
Os eventos adversos relacionados ao tratamento mais comuns (todos os graus [G]/G3+) em pacientes que receberam copanlisibe e rituximabe foram hiperglicemia (69,4% / 56,4%), hipertensão (49,2% / 39,7% [todos G3]) e diarreia (33,6% / 4,9% [todos G3]). Para pacientes que recebram rituximabe + plaebo, hiperglicemia (23,3% / 8,2% [todo G3]), hipertensão (19,2% / 8,9% [todo G3]), neutropenia (16,4% / 12,3%) e infecção do trato respiratório superior (16,4% / 0%) foram os eventos adversos mais comuns. Eventos adversos graves foram mais frentes com copanlisibe e rituximabe (47,2%) em comparação com rituximabe + placebo (18,5.
“Esses eventos adversos são temporários e geralmente não demandam tratamento, observou Matasar. “Estudos anteriores com inibidores da PI3K administrados por via oral diariamente, idelalisibe e duvelisibe, resultaram em toxicidade grave, incluindo mortes, levando ao encerramento precoce dos ensaios clínicos. O copanlisibe é administrado por via intravenosa em um esquema intermitente e tem taxas mais baixas de efeitos colaterais em comparação com esses inibidores de PI3K orais”, acrescentou.
“Os resultados representam uma prova de conceito há muito esperada para a combinação de um inibidor de PI3K com rituximabe, e oferecem um norte para estudos em andamento e futuros trabalhos de copanlisibe e outros inibidores de PI3K investigacionais em desenvolvimento”, concluíram os autores.
O estudo foi financiado pela Bayer AG e está registrado em ClinicalTrials.Gov, NCT02367040.
Referência: CHRONOS-3: Randomized Phase III study of copanlisib plus rituximab vs rituximab/placebo in relapsed indolent non-Hodgkin lymphoma (iNHL)
