Em pacientes com câncer de reto localmente avançado (LARC, da sigla em inglês), a quimiorradioterapia pré-operatória (CTRT) aumenta a expressão de PD-L1 em células tumorais, sugerindo uma estratégia combinada de radioterapia e bloqueio da via PD-1/PD-L1. Essa é a premissa do estudo de fase II AVANA, que avalia o papel de avelumabe em combinação com CTRT neoadjuvante nessa população de pacientes. O trabalho foi selecionado para apresentação oral no ESMO GI 021.
A quimiorradioterapia pré-operatória é considerada o padrão de atendimento no tratamento do câncer de reto localmente avançado. A radioterapia pode induzir a liberação de antígeno de um tumor de baixa carga de neoantígeno (como uma mismatch repair proficiente de câncer colorretal) e ativar células dendríticas levando a uma resposta imune anticâncer CD8+ T mediada por linfócitos.
Este estudo multicêntrico italiano de fase II inscreveu pacientes com LARC ressecável, definido pela presença de pelo menos uma das seguintes características: cN+, cT4, cT3 de alto risco, para receber CTRT pré-operatória padrão (capecitabina 825 mg/sqm/bid 5 dias/semana + 50,4 Gy em 28 frações ao longo de 5,5 semanas) mais 6 ciclos de avelumabe 10 mg/Kg a cada 2 semanas.
A cirurgia com excisão total do mesorreto foi realizada 8 a 10 semanas após o final da CTRT. O desfecho primário foi a taxa de pCR, definida como regressão histológica completa sem células tumorais disponíveis. Os desfechos secundários incluíram taxa de ressecção R0, redução do estadiamento do tumor, recorrência local, taxa de preservação do esfíncter, sobrevida livre de progressão, sobrevida global, perfil de segurança e avaliação de biomarcadores exploratórios preditivos e/ou prognósticos.
Assumindo como hipótese nula p0 uma taxa de pCR de 15%, um nível de significância de 5% (one-side) e um poder de 80%, um tamanho de amostra de 101 pacientes foi necessário para detectar um incremento absoluto de 10% na taxa de pCR (de 15% a 25%). O regime experimental é considerado para estudos posteriores se for observada uma pCR em pelo menos 22 pacientes.
Resultados
Entre abril de 2019 a novembro de 2020, foram inscritos 101 pacientes de 10 centros italianos com câncer de reto localmente avançado ressecável. A idade média foi de 63 anos (23-82), 62 (61,4%) pacientes eram do sexo masculino, 93 (92%) tinham ECOG PS 0. No início do estudo, 94 (93%) e 16 (16%) pacientes tinham LARC cN+ e cT4, respectivamente. Todos os pts completaram a fase de indução.
De 96 pacientes avaliáveis para resposta patológica, 22 (23%) alcançaram pCR e 59 (61,5%) pacientes uma resposta patológica principal (uma revisão central está em andamento). No momento, o status de microssatélites está disponível apenas em 39 pacientes, dos quais apenas um era instável. A taxa de eventos adversos de grau 3-4 não imunes e relacionados ao sistema imunológico foi de 8% e 4%, respectivamente. O avelumabe foi interrompido precocemente em 9 dos 101 pacientes, principalmente devido à toxicidade.
“A combinação de CTRT pré-operatório mais avelumabe mostrou atividade promissora e um perfil de segurança viável. De acordo com nossas considerações estatísticas, o regime experimental será considerado para estudos posteriores”, concluíram os autores.
O estudo foi financiado pela GONO e parcialmente financiado pela Merck Serono S.p.A., Roma, Itália, uma afiliada da Merck KGaA, Darmstadt, Alemanha, como parte de uma aliança entre Merck KGaA e Pfizer.
Identificação do ensaio clínico: EUDRACT 2017-003582-10; ID ClinicalTrials.gov: NCT03854799.
Referência: O-12 Phase II study of preoperative chemoradiotherapy plus avelumab in patients with locally advanced rectal cancer: The AVANA study - L. Salvatore et al
