O microbioma intestinal é capaz de prever o tempo de sobrevida em pacientes com câncer gástrico avançado tratados com nivolumabe. É o que mostram resultados de ensaio destacado em sessão oral no ESMO-GI (DELIVER, JACCRO GC-08). “Estes resultados confirmam a forte interrelação entre câncer e microbiota intestinal, anteriormente bem definida em melanoma, câncer de pulmão, cólon e mama, para o câncer gástrico”, destaca Dan Waitzberg (foto), professor associado do departamento de Gastroenterologia da FMUSP e Diretor científico da Bioma4me.
“Sunakawa e colaboradores, no Japão, observaram que vias genômicas podem predizer uma má resposta ao nivolumabe em pacientes com câncer gástrico avançado. Os mesmos autores identificaram que a microbiota intestinal poderia ser um biomarcador clínico potencial (Sunakawa Y, et al. J Clin Oncol 39, no. 3_suppl 161)”, observa Waizberg. “Em sua mais recente contribuição cientifica, Sunakawa e colaboradores apresentam novos resultados apontando as associações entre vias genômicas e gêneros de microbiota intestinal associados a tempo de sobrevida e intervalo livre de doença em câncer gástrico avançado”, acrescenta.
Foram inscritos 501 pacientes com câncer gástrico avançado tratados com nivo em 67 instituições, entre março de 2018 e agosto de 2019. Foram coletados prospectivamente dados clínicos e amostras fecais antes do tratamento com o anti PD-1. Os dados genômicos foram analisados por sequenciamento em um laboratório central. Os biomarcadores foram analisados usando modelo de regressão de Cox nos 200 primeiros pacientes (coorte de treinamento). Então, os 30 melhores candidatos em ordem ascendente do valor de p foram validados nos últimos 301 pacientes (coorte de validação) usando o método Bonferroni. O endpoint primário foi a sobrevida global (SG); o endpoint secundário incluiu dados de sobrevida livre de progressão (SLP).
“Nesse estudo multicêntrico de grandes proporções, foram coletados dados clínicos, amostras sanguíneas e fecais antes do tratamento com nivolumabe e associados com a resposta ao tratamento. Foi feita análise da microbiota intestinal por shotgun e, no sangue, análise do genoma, polimorfismos e metabolômica”, explica Waitzberg.
Resultados
Cento e noventa de 200 pacientes e 277 de 301 pacientes estavam disponíveis para análise metagenômica de sobrevida na coorte de treinamento e validação, respectivamente. A mediana de SLP e SG foi de 1,79 e 5,78 meses, respectivamente, para a coorte de treinamento e de 1,84 e 5,95 meses, respectivamente, para a coorte de validação.
Na análise de SG, 24 vias genômicas e 6 gêneros foram identificados entre os 30 principais candidatos com valor de p <0,05 na coorte de treinamento. Então, 2 vias e 1 gênero foram confirmados como estatisticamente significativos na coorte de validação: metabolismo de purina (HR 0,31, p=0.00064), biossíntese de peptidoglicano (HR 0,27, p=0.00088) e Corynebacterium (HR 1,09, p <0,0001). Na análise SLP, 20 vias, 9 gêneros e 1 filo foram detectados com valor de p <0,05 na coorte de treinamento.
A via de metabolismo de nucleotídeos e de Porphyromonas foi associada com SLP na coorte de validação sob o método de Bonferroni: HR 0,39, p=0,0013 e HR 3,37, p <0,0001, respectivamente. Os pesquisadores identificaram que a via do metabolismo de nucleotídeos foi associada tanto a SG quanto a SLP, embora não seja um resultado estatisticamente significativo em termos de SG sob o método de Bonferroni (HR 0,53, p = 0,0022).
“Nosso estudo translacional demonstrou que várias vias genômicas e gêneros no microbioma intestinal foram significativamente associados ao tempo de sobrevida em pacientes com câncer gástrico avançado tratados com nivolumabe. Além disso, identificamos que a via de metabolismo de nucleotídeos tem potencial de se tornar um biomarcador para prever o prognóstico do tratamento com nivo no câncer gástrico avançado”, destacam os autores.
Waizberg observa que um dos achados importantes indicou que a via de metabolismo dos nucleotídeos pode vir a ser um biomarcador para predizer o prognóstico do tratamento com nivolumabe em doentes com câncer gástrico avançado. “Células cancerosas têm necessidade insaciável de se replicar enquanto evadem do sistema imune do hospedeiro. Um dos mecanismos importantes é a indução metabólica para aumentar o metabolismo de nucleotídeos e suprimir a resposta imune. Esta via gera purinas e pirimidinas, usadas para replicação de DNA, síntese de RNA e bioenergética celular”, esclarece o especialista.
“Estes resultados confirmam a forte interrelação entre câncer e microbiota intestinal, anteriormente bem definida em melanoma, câncer de pulmão, cólon e mama, para o câncer gástrico”, conclui.
Identificação do ensaio clínico: UMIN000030850.
Este estudo tem financiamento da Ono Pharmaceutical e da Bristol Myers Squibb.
Referência: O-13 - Gut microbiome to predict survival time in advanced gastric cancer treated with nivolumab: The DELIVER trial (JACCRO GC-08)
