Independentemente do momento do teste para status HER2 ou nível de amplificação de ERBB2 de plasma em ctDNA, o conjugado anticorpo-droga trastuzumabe deruxtecana demonstrou eficácia clinicamente significativa em pacientes com câncer gástrico avançado HER2+. Os resultados são de análise exploratória do estudo DESTINY-Gastric01 selecionada para apresentação oral no ESMO GI 2021. Tiago Biachi (foto), oncologista do Hospital Sírio-Libanês, em São Paulo, comenta os resultados.

Trastuzumabe deruxtecana (T-DXd; DS-8201) é um conjugado anticorpo-droga de um anticorpo anti-HER2, um ligante clivável e um inibidor da topoisomerase I. Em análises primárias do DESTINY-Gastric01 (DG-01; NCT03329690), o T-DXd demonstrou ganho clinicamente significativo na taxa de resposta objetiva (ORR) e sobrevida global (SG) em comparação com a quimioterapia em pacientes com câncer gástrico avançado HER2+ (AGC; coorte primária [PrC], IHC3+ ou IHC2+ / ISH+), que levou às aprovações regulatórias nos EUA e Japão, e também mostrou eficácia preliminar na coorte exploratória (EC) 1 (IHC2+ / ISH) e EC 2 (IHC1+) (Shitara NEJM 2020; Yamaguchi ESMO 2020).

Nesta análise, os pesquisadores examinaram os dados de biomarcadores (BM) do DESTINYGastric-01 para identificar os fatores associados aos resultados do tratamento com T-DXd. “Também exploramos os resultados clínicos de pacientes inscritos com base em amostras tumorais colhidas pré e pós trastuzumabe (Tmab)”, esclarecem os autores.

Métodos

O DESTINYGastric-01 inscreveu pacientes que progrediram a 2 linhas anteriores com câncer gástrico avançado HER2+ confirmado centralmente (Ventana 4B5) em uma coorte primária randomizada, e pacientes com câncer gástrico HER2-low em uma coorte exploratória de braço único. Foram analisados IHC/ISH (T-DXd n = 125; Controle n = 55) em ambos os braços de tratamento da coorte primária.

No braço T-DXd, foram realizadas análises de RNAseq (PrC n=34) de amostras de biópsia tumoral e análises de ctDNA (GuardantOMNI; PrC n=114; ECs n=37) e HER2ECD (ELISA; PrC n=124; ECs n=42) de amostras líquidas de biópsia. Os valores de cutoff exploratórios usados ​​para o número de cópias do plasma ERBB2 em análises de ctDNA e HER2ECD foram definidos como aqueles com o menor valor de p pelo teste de log-rank para sobrevida global.

Resultados

Na análise baseada em tecido no braço T-DXd da coorte primária, 87 pacientes foram identificados como HER2+ com base em amostras de tumor retiradas antes da terapia com Tmab e 38 pacientes com base em tecidos pós-Tmab. Em uma análise exploratória, ambos os subgrupos de pacientes mostraram resposta ao T-DXd; ORRs foram 48,8% e 56,8%, respectivamente.

Naqueles pacientes testados antes de Tmab, a taxa de risco para sobrevida global foi de 0,76 (95% CI: 0,46-1,2, mediana SG (mOS): 12,1 meses no braço T-DXd vs. 9,3 meses no braço controle), e naqueles testado após Tmab foi de 0,28 (95% CI: 0,13-0,63, mOS: 12,5 meses vs. 8,1 meses). Na análise baseada em biopsia líquida de ctDNA entre pacientes tratados com T-DXd na coorte primária, a atividade antitumoral de T-DXd foi observada tanto em pacientes com amplificação ERBB2 no baseline (n=71, ORR 60,6%) como em pacientes sem amplificação (n=38, ORR 34,2%).

Pacientes com número de cópias de ERBB2 no plasma no baseline acima de 6,0 mostraram atividade T-DXd (n = 33, ORR 75,8%), e pacientes abaixo de 6,0 também mostraram atividade (n = 76, ORR 40,8%) no braço T-DXd. Na análise de HER2ECD, os pacientes na coorte primária com HER2ECD no baseline acima de 14,4ng/mL mostraram atividade com T-DXd (n=66, ORR 60,6%), enquanto aqueles abaixo de 14,4ng / mL (n=52) mostraram ORR 40,4%. Nas coortes exploratórias, pacientes com HER2ECD no baseline acima de 11,6ng / mL (n=30) apresentaram ORR 36,7%, e aqueles abaixo de 11,6ng / mL (n=10) apresentaram ORR 0%.

“Nesta análise exploratória post-hoc, independentemente do momento do teste para status HER2 ou nível de amplificação de ERBB2 de plasma em ctDNA, foi demonstrada eficácia clinicamente significativa do T-DXd em pacientes com câncer gástrico avançado HER2+. O número de cópias ERBB2 ou HER2ECD no plasma justifica uma investigação mais aprofundada como um meio de enriquecer uma população de pacientes com câncer gástrico avançado HER2+ ou HER2-low respondedora ao tratamento com T-DXd”, observaram os autores.

Segundo Biachi, esta análise translacional apresentada na ESMO GI vai ao encontro de uma tendência atual na oncologia de precisão, que é seleção de pacientes baseada em biomarcadores. “No câncer gástrico, a expressão de HER2 muitas vezes é fraca e heterogênea, o que faz com que o T-DXd, com seu racional de clivagem intracelular do linker, seja interessante mesmo em grupos com uma baixa expressão do HER2.

Este mecanismo também justifica a magnitude do benefício em um contexto onde diversos estudos com outras drogas anti-HER2 falharam previamente”, avalia.

O estudo foi financiado pela Daiichi Sankyo e AstraZeneca e está registrado em ClinicalTrials.Gov, NCT03329690.

Referência: O-14 - Exploratory biomarker analysis of trastuzumab deruxtecan in DESTINY-Gastric01, a randomized, phase 2, multicenter, open-label study in patients with HER2-positive or -low advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma - K. Shitara et al