Resultados do estudo multicêntrico de Fase II BYLieve apresentados no SABCS 2020 sugerem que alpelisibe (Piqray®, Novartis) em combinação com letrozol pode ser uma opção de tratamento eficaz para pacientes com câncer de mama avançado HR+, HER2- com mutação no PIK3CA no cenário pós-CDK4/6i. A oncologista Daniella Ramone (foto), médica do Hospital Felício Rocho, em Belo Horizonte (MG), comenta os resultados.

Mutações no gene em PIK3CA ocorrem em aproximadamente 40% dos pacientes com câncer de mama avançado HR-positivo, HER2-negativo e podem contribuir para a resistência endócrina. O estudo de Fase III SOLAR-1, que incluiu 20 pacientes na coorte PIK3CA-mutado que receberam inibidor de CDK4/6 anterior, demonstrou eficácia de alpelisibe (ALP) mais fulvestranto (FUL) nesse cenário. No entanto, dados clínicos limitados estão disponíveis na configuração pós inibidor de CDK4/6 para pacientes com câncer de mama avançado HR+, HER2-, PIK3CA-mutado.

Com três coortes não comparativas, o estudo multicêntrico de Fase II BYLieve (NCT03056755) é o primeiro trabalho a avaliar o inibidor de PI3Kα alpelisibe + terapia endócrina (fulvestranto ou letrozol) em pacientes com câncer de mama avançado HR+/HER2- com mutação PIK3CA que progrediram à terapia anterior, incluindo inibidores de CDK4/6. Na coorte anterior de inibidor de CDK4/6 + inibidor de aromatase (Coorte A), os pacientes receberam alpelisibe + fulvestranto.

Com acompanhamento médio de 11,7 meses, o endpoint primário na Coorte A foi alcançado - 50,4% dos pacientes estavam vivos e sem progressão da doença em 6 meses por avaliação do investigador local (n = 61; 95% CI, 41,2% -59,6%). A mediana de sobrevida livre de progressão (mPFS) foi de 7,3 meses (n = 72; 95% CI, 5,6-8,3 meses); os eventos adversos foram consistentes com as observações anteriores.

No SABCS 2020, foram apresentados resultados da coorte de pacientes que receberam inibidor de CDK4/6 + fulvestranto como terapia anterior imediata antes da inscrição (coorte B).

Métodos

Na Coorte B, o tratamento oral diário consistiu em alpelisibe 300 mg + letrozol 2,5 mg. Cada coorte foi planejada para inscrever pelo menos 112 pacientes com mutação PIK3CA confirmada centralmente, com base no tratamento prévio imediato de um inibidor de CDK4/6 + inibidor de aromatase (Coorte A), um CDK4/6i + fulvestranto (Coorte B) ou quimioterapia sistêmica ou terapia endócrina (que também pode incluir CDK4/6i + fulvestranto prévio; Coorte C, follow up em andamento).

O endpoint primário é a proporção de pacientes com mutação PIK3CA confirmada centralmente vivos sem progressão da doença em 6 meses (investigador local, RECIST 1.1). O desfecho é avaliado para cada coorte separadamente, e alcançado se o limite inferior de 95% CI for maior que 30%. Homens e mulheres na pré-menopausa receberam 3,6 mg de goserelina via subcutânea ou leuprolide 7,5 mg via intramuscular a cada 28 dias.

Resultados

Na coorte B foram incluídos 126 pacientes com tratamento prévio imediato com inibidores de CDK4/6 + fulvestranto; 115 tinham mutações PIK3CA confirmadas centralmente. O acompanhamento médio foi de 15 meses (variação, 1-31 meses); 58 (46%) receberam pelo menos duas linhas de tratamento anterior no cenário metastático e 103 (81,7%) pacientes progrediram com terapia anterior com inibidores de aromatase.

O endpoint primário foi alcançado com 46,1% (95% CI, 36,8% -55,6%) dos pacientes vivos sem progressão da doença em 6 meses. A mediana de sobrevida livre de progressão foi de 5,7 meses (95% CI, 4,5-7,2 meses). Os eventos adversos de todos os graus mais frequentes (≥25%) foram diarreia (67,5%), hiperglicemia (63,5%), náuseas (54,8%), diminuição do apetite (44,4%), estomatite (34,1%), fadiga (31,0%), rash cutâneo (31,0%) e vômitos (24,6%).

Os eventos adversos de grau ≥3 mais frequentes incluíram hiperglicemia (25,4%), rash cutâneo (9,5%) e rash maculopapular (7,9%). A incidência de eventos adversos que levaram à interrupção do tratamento foi de 14,3% (n = 18), sendo os mais frequentes rash cutâneo (4 pacientes, 3,2%, incluindo rash maculopapular), fadiga e diarreia (3 pacientes, 2,4% cada).

Em conclusão, alpelisibe em combinação com letrozol após progressão ao tratamento com fulvestranto + inibidores de CDK4/6 e terapia anterior com inibidores de aromatase se mostrou eficaz neste ensaio não comparativo. “Foram observadas toxicidades controláveis, consistentes com o perfil de segurança conhecido. Esses dados sugerem que alpelisibe em combinação com letrozol pode ser uma opção de tratamento eficaz para pacientes com câncer de mama avançado HR+, HER2- com mutação no PIK3CA no cenário pós-CDK4/6i”, observaram os autores.

O estudo é patrocinado pela Novartis Pharmaceuticals e está registrado na plataforma ClinicalTrials.gov: NCT03056755. A oncologista Hope Rugo é a pesquisadora sênior do trabalho.

BYLieve trial

Por Daniella Ramone, oncologista no Hospital Felício Rocho, em Belo Horizonte

A SABCS 2020 trouxe os resultados da coorte B do estudo BYLieve, um protocolo Fase II, aberto, com 3 coortes para testar eficácia e segurança de alpelisibe + fulvestranto ou letrozol em pacientes com câncer de mama metastático RH+/HER2- com mutação de PIK3CA.

A coorte A, que inclui pacientes que progrediram à hormonioterapia com inibidor de aromatase associada à inibidor de ciclina, havia sido apresentada na ASCO 2020, sugerindo benefício para o uso de alpelisibe + fulvestranto em linha sequencial, em comparação com dados de vida real.

A coorte B apresentada agora mostra os resultados dos pacientes que progrediram ao uso de fulvestranto + CDK4/6i, oferecendo na sequência alpelisibe + letrozol. O endpoint primário (proporção de pacientes vivos sem progressão de doença em 6 meses) também foi alcançado para esta coorte, sugerindo benefício da associação do inibidor de PIK3CA à uma terapia hormonal diferente da realizada na linha anterior.

Em relação aos dados da coorte A, é notável a redução de toxicidade G3 ou superior que levaram à descontinuação, de 20,5% para 14,3% (sendo a hiperglicemia responsável por 25,4% destes eventos), sugerindo que a experiência com a droga ao longo do protocolo esteja proporcionando melhor manejo dos eventos adversos e que possivelmente o acompanhamento rigoroso e controle precoce das toxicidades mantenha mais pacientes em tratamento.

Na terceira coorte, os pacientes com câncer de mama metastático RH+/HER2- que haviam sido tratados sistemicamente com hormonioterapia ou quimioterapia, sem uso de inibidor de CDK4/6, estão em uso de alpelisibe + fulvestranto. Esta coorte iniciou o recrutamento de forma tardia e seus resultados iniciais ainda não foram divulgados.

Sendo o primeiro estudo a avaliar o impacto de um inibidor de PIK3CA após progressão com CDK4/6i, o BYLieve vai ajudar a elucidar dados de toxicidade e eficácia no sequenciamento destes dois tratamentos. Uma vez que o tratamento com inibidores de ciclina já está incorporado para pacientes com câncer de mama metastático RH+HER2-, os estudos de sequenciamento são fundamentais para definir segurança e eficácia no cenário da medicina personalizada.

Apesar das 3 coortes não serem comparativas, a terceira, sem uso prévio de CDK4/6i, pode sugerir qual seria o impacto do uso desta linha anterior ao tratamento com inibidores de PIK3CA para pacientes mutados. Embora ainda não tenha sido aprovado para o uso, o alpelisibe associado à hormonioterapia está se apresentando nos resultados de Fase II como uma alternativa possível aos pacientes que desenvolveram resistência hormonal. O estudo, que não teve recrutamento aberto no Brasil, segue em andamento.

Referência: PD2-07 - Alpelisib + letrozole in patients with PIK3CA-mutated, hormone-receptor positive (HR+), human epidermal growth factor receptor-2-negative (HER2-) advanced breast cancer (ABC) previously treated with a cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor (CDK4/6i) + fulvestrant: BYLieve study results – Hope Rugo et al

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