Estudo de fase 1b que avalia trastuzumab deruxtecan (T-DXd. DS-8201) em combinação com nivolumabe (Nivo) em pacientes com câncer de mama (BC) irressecável ou metastático HER2+ apresentou resultados iniciais no 2020 San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS).

Neste estudo aberto, multicêntrico, foram elegíveis pacientes ≥ 18 anos virgens de tratamento com inibidores de checkpoint imune, inscritos nos Estados Unidos e Europa. Foram considerados pacientes com BC irressecável ou metastático e câncer urotelial avançado HER2+. Na primeira parte do estudo de Fase I  (escalonamento de dose), os pacientes receberam T-DXd na dose de 3,2 ou 5,4 mg / kg por via intravenosa (IV) a cada 3 semanas (q3w) e Nivo 360 mg IV q3w, para  determinar a dose de expansão recomendada na etapa seguinte (parte 2). No 2020 SABCS foram apresentados os resultados iniciais das coortes de câncer de mama.

Nesta análise (parte 2), a dose de expansão foi dada a 2 coortes com câncer de mama metastático (MBC) com doença HER2+ (IHC 3+ ou IHC 2 + / ISH +) , uma compreendendo  pacientes que progrediram ao tratamento com  trastuzumabe emtansine (T-DM1) e outra coorte de pacientes  HER2 low  (IHC 1+ ou doença IHC 2 + / ISH−) que progrediram a regimes anteriores. O endpoint primário de eficácia foi a taxa de resposta confirmada (cORR) por revisão central independente (ICR) com base nos critérios RECIST v 1.1. Endpoints adicionais incluíram duração da resposta, taxa de controle de doença, sobrevida livre de progressão (SLP), sobrevida global, segurança e farmacocinética. 

Resultados 

52 pacientes com MBC foram inscritos. Na primeira parte do ensaio, 4 pacientes receberam T-DXd 3,2 mg / kg (HER2 +, n = 3; HER2 low, n = 1) e 3 receberam 5,4 mg / kg (todos HER2+). Na segunda parte do ensaio,  45 pacientes receberam a dose de expansão recomendada de T-DXd 5,4 mg / kg e Nivo 360 mg (HER2 +, n = 29; HER2 low, n = 16 [13 HR +]); o tempo médio de acompanhamento foi de 7,0 e 6,9 ​​meses, respectivamente.

Todos os pacientes (n = 48) tratados com a dose de expansão eram mulheres; com mediana de 55 anos de idade e expostas previamente a uma média de 5 linhas de tratamento para a doença localmente avançada/metastática. A duração média do acompanhamento foi de 6,9 ​​meses.

No corte de dados (8 de junho de 2020), 56,3% dos pacientes permaneceram em tratamento (duração média do tratamento: T-DXd, 6,5 meses; Nivo, 5,2 meses). Os pacientes com HER2 low tinham idade mediana de 47 anos, mediana de 4 linhas anteriores e 50,0% permaneceram em tratamento (mediana: T-DXd, 6,3 meses; Nivo, 4,9 meses).

Na população tratada com a dose de expansão (n = 48), a cORR por ICR na coorte HER2 + foi de 59,4% (19/32, 18 PR) e na coorte HER2 low foi de 37,5% (6/16). A taxa de controle de doença foi de 90,6% e 75,0% nas coortes HER2 + e HER2-low, respectivamente. A mediana de duração de resposta não foi alcançada em nenhuma das coortes; A mediana de SLP foi de 8,6 meses (95% CI, 5,4-NE) para a coorte HER2 + e de 6,3 meses (95% CI, 2,3-NE) para a coorte HER2 low.

Eventos adversos (AEs) de grau ≥3 ocorreram em 43,8% dos pacientes que receberam a dose de expansão (18,8% relacionados ao T-DXd, 18,8% ao Nivo), sendo os mais comuns náusea (54,2%), fadiga (45,8%), alopecia (41,7%), anemia (16,7%) e aumento da transaminase (6,3%); 5 pacientes (10,4%, todos HER2 +) desenvolveram doença pulmonar intersticial relacionada ao tratamento conforme avaliação do comitê independente  (grau 5, n = 1; grau 2, n = 4).

“Em pacientes com MBC expressando HER2, T-DXd mais Nivo demonstrou atividade antitumoral consistente com estudos anteriores de T-DXd , com perfil de segurança aceitável nesta análise provisória”, concluem os autores, indicando que mais estudos são necessários para determinar o benefício da adição de inibidores de checkpoint imune ao tratamento com T-DXd nessa população de pacientes.

Trastuzumab deruxtecan foi aprovado para o tratamento de câncer de mama irressecável ou metastático HER2 +, em pacientes previamente expostos a  ≥ 2 regimes baseados em terapia anti-HER2 (EUA), ou em pacientes intolerantes ou refratários à quimioterapia padrão (Japão). As aprovações foram baseadas em estudo de Fase II que demonstrou taxa de resposta objetiva (ORR) de 60,9% (112/184) com T-DXd e duração de resposta de 14,8 meses naqueles  previamente tratados com T-DM1 (Modi et al. N Engl J Med. 2020; 382: 610-621).

T-DXd é um anticorpo-droga conjugado composto por um anticorpo anti-HER2 associado a um inibidor da topoisomerase 1 como carga. 

Referência: PD3-07 - Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) with nivolumab in patients with HER2-expressing, advanced breast cancer: A 2-part, phase 1b, multicenter, open-label study - Erika Hamilton et al., 2020 San Antonio Breast Cancer Symposium