Arinilda Campos Bragagnoli (foto), do Hospital de Câncer de Barretos, é primeira autora de estudo que buscou determinar se metformina em combinação com irinotecano aumenta as taxas de controle da doença em pacientes com câncer colorretal avançado. O trabalho foi selecionado para apresentação em pôster no ESMO GI 2020.
“Pacientes com câncer colorretal avançado têm poucas opções de tratamento, com um custo elevado. A combinação de irinotecano e metformina foi testada em modelos animais com resultados promissores”, destacam os autores.
O ensaio clínico Fase II, braço único, modelo de dois estágios de Simon, envolveu pacientes com câncer colorretal avançado com doença avaliada pelo RECIST 1.1 que progrediram a linhas anteriores de quimioterapia, incluindo oxaliplatina, irinotecano, fluoropirimidina e anti-EGFR, no caso de RAS selvagem.
O cálculo do tamanho da amostra foi projetado para um alfa de 0,1, beta de 0,8, e pelo menos 26,7% de controle da doença em 12 semanas de tratamento. Os pacientes receberam metformina 2500mg por dia via oral mais irinotecano 125 mg/m2 via intravenosa semanalmente (D1 e D8 a cada 21 dias) até a progressão da doença, toxicidade inaceitável ou retirada do consentimento. O endpoint primário foi o aumento da taxa de controle da doença com a combinação. Desfechos secundários incluíram sobrevida livre de progressão (SLP), sobrevida global (SG) e toxicidade.
Métodos e resultados
Entre dezembro de 2015 e janeiro de 2018 foram inscritos 41 pacientes, atingindo o cálculo do tamanho da amostra para o endpoint primário. A mutação RAS foi identificada em 27 pacientes (66%), 14 pacientes (34%) tinham 3 ou mais locais de doença metastática; e 11 pacientes (27%) apresentam índice de massa corporal igual ou superior a 30. O follow up mediano foi de 8,2 meses.
O estudo foi considerado positivo, com dezessete pacientes (41%) atingindo o endpoint primário de controle da doença em 12 semanas. A mediana de sobrevida livre de progressão foi de 3,2 meses (95% CI, 2,0 e 4,5) e a mediana da sobrevida global foi de 8,4 meses (95% CI, 5,9 - 10,8).
Não houve resposta objetiva de acordo com o RECIST 1.1, apenas estabilização da doença. Tanto a mutação KRAS quanto o controle da doença impactaram a sobrevida global no modelo multivariado: (HR 2,28, 95%CI, 1,12-4,7 e p¼0,023) e (HR 0,21, 95% CI 0,08-0,5 e p0,001), respectivamente. Os pacientes que alcançaram ou não controle de doença apresentaram mediana de SG de 11,2 meses e 4,4 meses, respectivamente.
O tratamento foi bem tolerado e o evento adverso mais comum foi diarreia, que foi de grau 3 em 12 pacientes (29,2%).
O estudo demonstrou que a combinação de metformina e irinotecano levou a um controle promissor da doença em pacientes com câncer colorretal metastático refratário, que se correlacionaram com a sobrevida global. Esses resultados devem ser confirmados em estudos prospectivos randomizados.
“Nosso estudo mostrou resultados positivos com o uso da metformina, uma droga universalmente usada para o tratamento do diabetes, em pacientes com câncer colorretal refratário aos esquemas padrão de quimioterapia. Acreditamos que a metformina seja uma opção bastante custo-efetiva para o tratamento do câncer e que seu uso deve ser explorado em ensaios clínicos em outros cenários como linhas mais precoces de tratamento, ou mesmo associado ao tratamento neoadjuvante e adjuvante”, conclui Arinilda.
O estudo foi financiado pelo Hospital do Câncer de Barretos.
Referência: Metformin combined with irinotecan in patients with refractory colorectal cancer: A phase 2 trial - A. Bragagnoli et al - https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.04.315
