Aproximadamente 20% dos casos de câncer de próstata resistentes ao tratamento perdem a sinalização do receptor de androgênio e podem se transformar em tumores neuroendócrinos resistentes à castração (CRPC-NE). Estudo destacado no ASCO GU 2020 utilizou uma abordagem de biópsia líquida baseada no DNA tumoral circulante (ctDNA) como ferramenta para identificar alterações genômicas e epigenômicas associadas ao CRPC-NE. O Grupo Brasileiro de Oncologia de Precisão (GBOP) analisa os resultados.
Apresentados em General Session por Himisha Beltran, do Dana Farber Cancer Center/Harvard, os dados ajudam a entender a heterogeneidade do tumor e a dinâmica clonal que ocorre durante a progressão da CRPC-NE.
Métodos
64 pacientes com câncer de próstata metastático (10 virgens de tratamento hormonal, 35 com adenocarcinoma resistente à castração (CRPC-Adeno), 17 com CRPC-NE) foram inscritos prospectivamente para realizar a biópsia do tumor metastático e a coleta de sangue.
Um total de 24 pacientes apresentou múltiplos pontos, totalizando 69 tecidos plasmáticos e 98 tecidos metastáticos. Foram realizadas análises de sequenciamento de exoma completo (WES) e o sequenciamento do genoma completo marcado com bissulfito (de subconjunto) de ctDNA, DNA de linhagem germinativa e biópsias metastáticas.
Resultados
No geral, houve alta concordância nas alterações encontradas no ctDNA e nas metástases correspondentes, ainda que a concordância tenha sido ainda maior no CRPC-NE. No entanto, em pacientes com tumores neuroendócrinos resistentes à castração houve menor heterogeneidade.
A frequência das alterações foi consistente com estudos publicados baseados em tecidos, com alterações no receptor androgênico no CRPC-Adeno e perda da expressão de RB1 e TP 53 nas análises de ctDNA de CRPC-NE.
O significado prognóstico dessas alterações diferiu com base no subtipo histológico. A análise do número de cópias do alelo e a amostragem em série permitiram a detecção e acompanhamento de populações de células tumorais clonais e subclonais. A metilação do cfDNA refletiu os padrões de metilação das biópsias e detectou alterações epigenéticas associadas ao CRPC-NE. A combinação de genômica (TP53, RB1, CYLD, AR) e epigenômica (20 locais de metilação do DNA) foi capaz de identificar pacientes com CRPC-NE.
“Os resultados estudo são encorajadores, especialmente no que tange à possibilidade do uso da biopsia líquida evitar biopsias invasivas teciduais no futuro. As frequências de alterações moleculares encontradas foram consistentes com as observadas em estudos publicados com base na análise molecular em tecidos”, avalia o GBOP.
“As alterações do AR foram enriquecidas nos pacientes com adenocarcinoma de CRPC, enquanto as perdas de TP53 e RB1 foram enriquecidas no ctDNA dos pacientes com CRPC-NE. Além disso, as populações de células tumorais clonais e subclonais podem ser detectadas e rastreadas usando análise de número de cópias específicas do alelo, e também da amostragem serial. Verificou-se que a metilação do DNA tumoral livre circulante reflete os padrões de metilação nas biópsias”, acrescentam.
A partir desses achados, os autores concluem que o WES e a metilação de todo o genoma do ctDNA são viáveis, concordantes com biópsias de tecidos, auxiliando a identificar o espectro e a frequência das alterações genômicas e epigenômicas do CRPC-NE. “Um painel estendido e validado em coortes maiores tem potencial de melhorar a detecção de CRPC-NE a partir de ctDNA”, apontam.
Para os membros do GBOP, embora a utilidade clínica desses achados deva ser cuidadosamente validada, o desenvolvimento de novas terapias para o câncer prostático metastático vai demandar cada vez mais a análise do ctDNA, empregada especialmente para estabelecer biomarcadores preditivos, ajudar na escolha entre os diversos agentes terapêuticos e guiar uma mudança na terapia com base nas alterações precoces do ctDNA. “Estudos clínicos complementares e ensaios terapêuticos baseados em análise de ctDNA certamente vão estabelecer de forma definitiva seu emprego na prática diária de quem trata o câncer prostático”, concluem.
Este estudo foi financiado pelo National Institutes of Health dos Estados Unidos.
Referência: Circulating tumor DNA (ctDNA) to detect neuroendocrine prostate cancer genomic and DNA methylation changes - Himisha Beltran et al - J Clin Oncol 38, 2020 (suppl 6; abstr 8)
