Estudo de Fase II (I-SPY 2) apresentado na sessão de abertura da AACR 2020 demonstrou que a terapia tripla com o anti PD-L1 durvalumabe em combinação com o inibidor de PARP olaparibe e paclitaxel melhora significativamente a resposta patológica completa (pCR) na comparação com o padrão de quimioterapia neoadjuvante em mulheres com câncer de mama de alto risco, HER2 negativo, estágio II / III ( 37% versus 20%). “O desenho é inovador e com altíssima possibilidade dos resultados serem confirmados em um estudo de Fase III”, avalia o oncologista Gilberto Amorim (foto), Coordenador Nacional de Oncologia Mamária da Oncologia D'Or.
Foram elegíveis mulheres com câncer de mama HER2 negativo (HER2-) com receptores hormonais positivos (RH+), com tumores ≥ 2,5 cm e perfil molecular MammaPrint disponível. O tratamento incluiu durvalumabe 1500 mg a cada 4 semanas x 3, olaparibe 100 mg duas vezes ao dia de 1 a 11 semanas, concomitantes com paclitaxel 80 mg / m2 semanal x 12 (DOP) seguido por doxorrubicina/ciclofosfamida (AC) x 4. O braço-controle recebeu paclitaxel x 12 semanalmente, seguido de AC x 4.
O endpoint primário foi a resposta patológica completa (pCR, ypT0/is ypN0), baseada na pCR para pacientes submetidos à cirurgia, e na resposta de imagem por MRI em 3 e 12 semanas para pacientes ainda em tratamento. Neste estudo com randomização adaptativa, o modelo bayesiano estimou que a terapia tripla em relação ao padrão de tratamento precisa apresentar graduação de eficácia > 85% para que a combinação de durvalumabe/olaparibe e docetaxel seja avaliada em futuro estudo de Fase III.
Resultados
Entre maio de 2018 e junho de 2019, 73 pacientes receberam o tratamento experimental com DOP, incluindo 21 casos de câncer de mama triplo-negativo (38%) e 52 tumores RH+ (62%). Um total de 72 pacientes dispunha de dados para avaliar resposta patológica completa (pCR ) e foi considerado para análise. O grupo controle incluiu 299 pacientes com tumores HER2 negativo. A idade média dos pacientes inscritos no estudo foi de 47 anos; 79,5% eram brancos, 12% negros, 7,5% asiáticos e 0,5% dos pacientes foram relatados como ‘outros’. O tamanho médio do tumor foi semelhante entre os braços de combinação e controle, com 3,7 cm e 3,8 cm, respectivamente.
A análise apresentada na AACR 2020 mostra que a taxa de pCR foi mais alta com DOP em comparação ao controle e foi de 81,4% para todos os tipos de câncer HER2- (taxa de pCR estimada de 37%), 80% para TNBC (taxa estimada de pCR de 47%) e 74,5% para pacientes com RH+/ HER2- (taxa estimada de pCR de 28%). Esse grau de resposta alcançou o limiar da graduação de eficácia, o que significa que há uma probabilidade de sucesso superior a 85% se essa combinação for testada contra quimioterapia padrão no cenário neoadjuvante em estudo de Fase III com 300 pacientes.
A associação entre pCR, status da linhagem germinativa de BRCA e expressão gênica imune, incluindo dados de expressão de PD-L1 também mostrou resultados encorajadores. A alta expressão imune foi associada a taxas mais elevadas de pCR nos dois braços. Pacientes com escore Mamaprint ultra alto (MP2; n=77) com subtipo HR-positivo / HER2-negativo foram os que obtiveram o maior benefício com a combinação de olaparibe / durvalumabe associado à quimioterapia, com taxa de pCR de 64% em comparação com 22% no braço-controle.
“O estudo é muito interessante em vários aspectos, entre eles a comprovação do racional de que os inibidores de PARP podem aumentar a expressão de PD-L1, e com isso melhorar os resultados da imunoterapia. Os resultados também mostram que a imunoterapia funcionou bem em tumores luminais de alto risco, o que é uma novidade", afirma Amorim. O especialista observa ainda a aplicabilidade de usar MAMMAPRINT de alto risco ou "ultra alto risco" para calibrar o tratamento. “Embora ainda não tenhamos dados específicos, o fato dos inibidores de PARP, mesmo em baixa dosagem, serem úteis independente do status do BRCA, também deve ser destacado", diz.
Assinaturas específicas também foram correlacionadas com resposta. No subgrupo de pacientes com doença triplo negativa, a maior pCR foi associada a baixa taxa de assinatura dos genes CD3 / CD8, alta taxa de macrófagos (MHC classe II) e alta proliferação. "Em tumores triplo negativo os resultados não são muito diferentes do KEYNOTE-522 com pembrolizumabe. Vale ressaltar que este esquema é potencialmente menos tóxico e menos caro”, acrescenta Amorim.
Não foram observadas toxicidades inesperadas, mas 10 pacientes (14%) tiveram eventos adversos imunorrrelacionados de grau 2/3 ou relacionados a olaparibe (3 pneumonites, 2 insuficiência adrenal, 1 colite, 1 pancreatite, 2 LFT elevado, 1 toxicidade cutânea, 2 hipotireoidismo, 1 hipertireoidismo, 1 esofagite).
Em conclusão, esta análise do I-SPY2 demonstrou que a terapia tripla com durvalumabe/ olaparibe e paclitaxel melhora significativamente a resposta patológica completa comparada ao padrão de quimioterapia neoadjuvante em mulheres com câncer de mama de alto risco, HER2 negativo em estágio II / III. "Esses resultados fornecem mais evidências do valor clínico da imunoterapia no câncer de mama em estágio inicial e sugerem novos caminhos para explorar essas drogas no câncer de mama HR +”, destacou Lajos Pusztai, professor de medicina e diretor de pesquisa translacional em câncer de mama do Yale Cancer Center, que apresentou os resultados na AACR.
O estudo I-SPY2 é um trabalho multicêntrico de Fase II que utiliza randomização adaptativa para avaliar novos agentes como terapia neoadjuvante para câncer de mama, em subtipos definidos pelo status do receptor e pelo escore de risco MammaPrint. O I-SPY2 é conduzido por um consórcio que reúne a agência norte-americana Food and Drug Administration (FDA) e um esforço colaborativo entre pesquisadores de 20 grandes centros de pesquisa e assistência em câncer nos EUA, incluindo a Fundação do National Institutes of Health (FNIH) e o Cancer Biomarkers Consortium.
Referências: Pusztai L, Han HS, Yau C, et al. Durvalumab in combination with olaparib and paclitaxel in high-risk HER2 negative stage II/III breast cancer: results from the I-SPY 2 trial. Presented at: 2020 AACR Annual Virtual Meeting I; April 27-28, 2020. Abstract CT011.
Session Type: Virtual Clinical Plenary Session
Number: VCTPL01
Session Title: Opening Clinical Plenary Session
Time: Monday, April 27, 2020, 9:30 am - 11:40 am
Presentation Number: CT011 Topic 1: CT02-01 Phase II adult clinical trials
Publishing Title: Evaluation of durvalumab in combination with olaparib and paclitaxel in high-risk HER2 negative stage II/III breast cancer: Results from the I-SPY 2 TRIAL
