Os inibidoes de PARP no tratamento do câncer epitelial de ovário foram tema da apresentação da oncologista Angélica Nogueira-Rodrigues (foto), presidente do Grupo Brasileiro de Tumores Ginecológicos (EVA/GBTG) e membro da diretoria da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica (SBOC), durante a II Semana Brasileira da Oncologia. Confira a síntese da especialista.
Por Angélica Nogueira-Rodrigues
Apesar de terceiro em incidência, o câncer de ovário é a causa mais comum de morte entre mulheres com cânceres ginecológicos. Após o tratamento de primeira linha, a maioria das pacientes com carcinoma epitelial de ovário (CEO) apresenta recidiva e as taxas de controle de doença são progressivamente mais baixas com o progredir do quadro.
A leitura do genoma ovariano e sua publicação em 2011 pelo The Cancer Genoma Atlas (TCGA) aumentou a compreensão sobre a biologia da doença e ampliou oportunidades para seu controle. De acordo com o TCGA, 50% das pacientes com câncer de ovário apresentam deficiência de reparo de DNA pelo mecanismo de recombinação homóloga (dRH), sendo que em quase metade destas o déficit é secundário a mutações em BRCA. Importantes avanços foram alcançados recentemente com o uso de inibidores de PARP no câncer de ovário (iPARP) explorando esta deficiência. Uma vez que a inibição da enzima PARP leva a uma significativa redução no reparo de lesões de fita simples do DNA, em pacientes com dRH ocorre soma de dois déficits de reparo e consequente aumento de mortalidade celular.
No CEO recidivado, iPARP mostraram benefício em pacientes com ou sem dRH, mas, o benefício se mostrou maior em pacientes com mutação em BRCA, seguido por pacientes com dRH independente da mutação e, por último, em pacientes proficientes em RH (pRH). Além disso, iPARP apresentaram melhores taxas de resposta em etapas mais precoces do tratamento, especialmente no cenário de platino sensibilidade. Em primeira linha, o estudo SOLO 1, apresentado na ESMO 2018, revelou grande ganho de sobrevida livre de progressão (SLP) – estimativa de 3 anos, em pacientes com mutação em BRCA.
Três estudos com importantes implicações para a prática clínica foram recentemente apresentados na ESMO 19, tendo em comum o fato de serem estudos de fase III que avaliaram o uso de inibidor de PARP em pacientes com CEO de alto grau tipo seroso e/ou endometrióide após quimioterapia de primeira linha, independente da mutação em BRCA.
O estudo PRIMA avaliou o uso do inibidor de PARP niraparib em pacientes com câncer de ovário seroso avançado (estágio III com doença residual ou estágio IV) recém diagnosticado. O estudo mostrou um ganho muito significativo em sobrevida livre de progressão: o ganho na população de intenção de tratamento foi de aproximadamente cinco meses (hazard ratio 0,6), e o ganho na população com dRH foi de cerca de um ano (hazard ratio 0,4). O estudo PRIMA foi o único dos três estudos que demonstrou benefício, menor, porém estatisticamente significativo, também na população proficiente em RH.
O estudo PAOLA-1 é o primeiro de fase III a examinar a eficácia e a segurança do inibidor de PARP olaparibe associado ao bevacizumabe, que é um inibidor de angiogênese, em pacientes com CEO, estágios III e IV, com e sem mutação BRCA. Os resultados mostraram que a combinação, comparada ao uso de bevacizumabe isolado, aumentou a sobrevida livre de progressão de maneira significativa. O ganho foi de aproximadamente 12 meses na população com dRH (hazard ratio 0,4), e de cerca seis meses na população de intenção de tratamento – proficientes e deficientes em RH (hazard ratio 0,6).
Temos a resposta de que nas pacientes com dRH a combinação de bevacizumabe com inibidor de PARP é segura e melhor que bevacizumabe isolado, mas a magnitude do benefício do sinergismo não fica clara sem um braço com inibidor de PARP utilizado isoladamente, aos moldes do estudo SOLO1. A população do estudo PAOLA é menos selecionada que a do estudo PRIMA, pois neste último as pacientes estágio III precisavam ter doença residual pós cirurgia para serem incluídas, e precisavam ter respondido a platina após um teste de sensibilidade indireto para benefício de iPARP.
Já no estudo VELIA, foi avaliada a combinação de quimioterapia com o inibidor de PARP veliparib, seguida ou não de manutenção com veliparibe. Uma particularidade do estudo foi a randomização em três braços: quimioterapia em associação com placebo nas fases de tratamento e manutenção; quimioterapia com veliparib e manutenção com placebo; e quimioterapia em associação com veliparib e manutenção com veliparibe. A combinação durante a quimioterapia seguida de manutenção apresentou resultados positivos tanto para a população com dRH, com sobrevida livre de progressão, quanto na população BRCA mutada, com benefícios aproximados de cerca de 12 meses para os dois grupos.
Tanto nesse quanto nos dois outros estudos, vimos que a utilização do inibidor de PARP em primeira linha traz benefícios, o que consolida os dados do SOLO1, que também mostra um grande impacto na sobrevida livre de progressão.
