A combinação do inibidor experimental da histona deacetilase (HDAC) entinostat com o anti-PD-1 pembrolizumabe demonstrou respostas clínicas em pacientes com melanoma que progrediram ao tratamento prévio com anti-PD-1. Os dados são do estudo de fase Ib/II ENCORE 601 e foram apresentados por Ryan Sullivan (foto), professor assistente de hematologia e oncologia no Massachusetts General Hospital Cancer Center no AACR 2019, em Atlanta.

Os inibidores do PD-1 e do PD-L1 melhoraram os resultados em pacientes com melanoma avançado, mas as opções de tratamento para pacientes que progridem após essas terapias permanecem limitadas.

Os inibidores de HDAC podem modular o sistema imunológico suprimindo as células reguladoras, como células supressoras derivadas da linhagem mieloide e células T reguladoras, e aumentando a expressão de antígeno nas células cancerosas, dois mecanismos que podem neutralizar a resistência à inibição do checkpoint. “A adição da inibição de HDAC ao tratamento anti-PD-1 contra tumores que desenvolveram resistência à imunoterapia com inibidores de checkpoint pode levar ao reconhecimento do tumor pelo sistema imunológico e à modulação negativa dos elementos imunossupressores no microambiente tumoral, aumentando a eficácia da terapia anti-PD-1”, explicou Sullivan.

Sobre o estudo

O estudo clínico de fase II ENCORE 601, aberto, braço único, buscou avaliar a eficácia do entinostat (5mg semanalmente) e do pembrolizumabe (200 mg IV a cada três semanas) em pacientes com melanoma metastático ou irressecável que foram previamente tratados com um anti-PD-1 que progrediram durante ou após o tratamento. O endpoint primário foi a taxa de resposta objetiva (ORR) avaliada pelo irRECIST.

Cinquenta e três pacientes foram incluídos no estudo. A mediana de duração do tratamento anterior com anti-PD-1 foi de 4,9 meses e o tempo mediano da última dose até a entrada no estudo foi de 2,7 meses (66% dos pacientes não tiveram intervenção entre a terapia prévia com PD-1 e a inclusão no estudo). Entre os participantes, No baseline, 55% dos pacientes eram ECOG 0, 36% tinham LDH elevado, 70% receberam tratamento prévio com ipilimumabe e 23% tinham receberam inibidores de BRAF/MEK anteriormente.

Resultados

Dos 53 pacientes avaliáveis, nove tiveram uma resposta parcial e um teve uma resposta completa após o tratamento com a combinação, resultando em uma taxa de resposta objetiva de 19%.

A duração mediana da resposta na data do cutoff foi de 12,5 meses (variação de 4-18 meses) com 5 respondentes em andamento. Outros 7 pacientes tiveram doença estável por> 6 meses, resultando em uma taxa de benefício clínico (CR, PR, SD > 6 meses) de 32% (95% IC: 20% -46%).

A mediana de sobrevida livre de progressão foi de 4,2 meses. Os resultados de eficácia nos doentes que receberam ipilimumabe prévio foram consistentes com a população total.

"Nossos resultados sugerem que esta combinação pode ser um regime ativo para pacientes que não responderam ou progrediram durante o tratamento com inibidores da PD-1", disse Sullivan. “O próximo passo é identificar um biomarcador para determinar melhor quais pacientes responderão a esse tratamento”, acrescentou, observando que atrasos prolongados e/ou intervenção terapêutica entre o tratamento prévio com anti-PD-1 e a inscrição no estudo podem ter influenciado a resposta ao tratamento, representando uma limitação importante do trabalho.

O estudo foi patrocinado pela Syndax.

Referência: Efficacy and safety of entinostat (ENT) and pembrolizumab (PEMBRO) in patients with melanoma previously treated with anti-PD1 therapy Author Block - Ryan J. Sullivan