O tratamento com a terapia-alvo gilteritinib (Xospata, Astellas) melhorou a sobrevida de pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA) recidivada ou refratária com mutação FLT3 em comparação com regimes de quimioterapia padrão. Os resultados do estudo de fase III ADMIRAL foram apresentados no AACR 2019 por Alexander E. Perl (foto), professor associado da Divisão de Hematologia/Oncologia da Escola de Medicina Perelman, Universidade da Pensilvânia, e membro do Abramson Cancer Center..

Em novembro de 2018 gilteritinib foi aprovado pelo FDA para o tratamento de pacientes adultos com LMA recidivado ou refratário com resultado positivo para a mutação do gene FLT3.

“A aprovação foi baseada em dados de segurança e em uma análise interina da taxa de resposta ao gilteritinibe no estudo ADMIRAL, e não na comparação da sua eficácia em relação à quimioterapia padrão”, disse Perl.

“Estamos agora apresentando a análise final dos resultados do estudo ADMIRAL, incluindo dados mostrando que o gilteritinibe é superior à quimioterapia padrão, medido pela melhor sobrevida global.

"Estes dados de sobrevida combinados com a toxicidade relativamente baixa do gilteritinib estabelecem a monoterapia com gilteritinib como o novo padrão de tratamento para pacientes com LMA recidivado ou refratário FLT3-mutado. Além disso, a baixa toxicidade e o fato de ser uma terapia oral significa que os médicos podem gerenciar os pacientes em ambiente ambulatorial, o que é uma mudança de paradigma para o tratamento desta doença", acrescentou.

O gene FLT3 está mutado em cerca de um terço dos casos de LMA diagnosticados nos Estados Unidos. Pacientes com LMA recidivado ou refratário FLT3-mutado têm um prognóstico particularmente ruim, com esquemas de quimioterapia padrão produzindo baixas taxas de remissão e remissões obtidas durando um curto período.

Sobre o estudo

O ADMIRAL foi um ensaio clínico randomizado de fase III projetado para determinar se o impacto de gilteritinibe na sobrevida de pacientes com LMA FLT3-mutada recidivado ou refratário em comparação com regimes de quimioterapia padrão, que incluíram a escolha de citarabina de baixa dose pelo investigador; azacitidina; mitoxantrona, etoposido e citarabina; e fludarabina, citarabina, fator estimulante de colônias de granulitos e idarrubicina.

A sobrevida global e a taxa combinada de remissão completa/remissão completa com recuperação hematológica parcial (CR / CRh) foram endpoints co-primários. Desfechos secundários incluíram sobrevida livre de eventos (EFS) e taxa de resposta completa.

Um total de 371 pacientes foi randomizado: 247 pacientes para o gilteritinibe (ciclos contínuos de 28 dias de 120 mg/dia) e 124 pacientes para a quimioterapia padrão (MEC, 25,7%; FLAGIDA, 36,7%; LoDAC, 14,7%; AZA, 22,9%). A idade mediana foi de 62 anos (variação de 19 a 85). As mutações no FLT3 no baseline foram: FLT3-ITD, 88,4%; FLT3-TKD, 8,4%; ambos FLT3-ITD e FLT3-TKD, 1,9%; não confirmado, 1,3%. No geral, 39,4% dos pacientes tiveram LMA refratária e 60,6% tiveram LMA recidivado.

Resultados

Na análise final, os pacientes que receberam gilteritinib tiveram uma redução de 36% no risco de morte em comparação com os que receberam a quimioterapia padrão. A sobrevida global mediana foi de 9,3 meses para aqueles atribuídos ao gilteritinib versus 5,6 meses para aqueles que receberam quimioterapia padrão (hazard ratio = 0,637; P = 0,0007). Aos 12 meses, 37,1% dos pacientes tratados com gilteritinib estavam vivos em comparação com 16,7% dos pacientes com quimioterapia padrão.

A taxa combinada de remissão completa (paciente sem evidência de doença com recuperação completa das contagens sanguíneas) e remissão completa com recuperação hematológica parcial (paciente sem evidência de doença com recuperação parcial das contagens sanguíneas) foi de 34% para aqueles que receberam gilteritinib e 15,3% para aqueles tratados com quimioterapia padrão (P = 0,0001).

As taxas de resposta completa foram 21,1% e 10,5% (2-sided P=0.0106). A mediana da sobrevida livre de eventos foi de 2,8 meses e 0,7 meses nos braços de gilteritinib e quimio, respectivamente (HR 0,793, P = 0,0830).

"A maior sobrevida no braço gilteritinib foi observada entre os pacientes que se submeteram ao transplante e depois reiniciaram gilteritinib para evitar recidiva. Infelizmente, a sobrevida a longo prazo foi muito incomum em qualquer braço do tratamento", disse Perl.

Em um esforço para melhorar ainda mais os resultados a longo prazo, já foram abertos ensaios clínicos que testam o gilteritinib em combinação com outras terapias para LMA FLT3-mutada recidivado ou refratária, bem como gilteritinibe como terapia de primeira linha para pacientes recém-diagnosticados.

Eventos adversos comuns (EAs) em todos os pacientes randomizados foram neutropenia febril (43,7%), anemia (43,4%) e pirexia (38,6%). Eventos adversos graus ≥3 EA relacionados ao gilteritinib foram anemia (19,5%), neutropenia febril (15,4%), trombocitopenia (12,2%) e diminuição da contagem de plaquetas (12,2%). Ajustado para a duração da exposição, eventos adversos graves relacionados ao tratamento por paciente-ano foram menos comuns com o gilteritinibe (7,1%) do que com a quimioterapia (9,2%).

A principal limitação do estudo é que o tratamento frontline padrão para LMA FLT3-mutado mudou durante a inscrição no estudo ADMIRAL; o FDA aprovou a midostaurina terapêutica direcionada ao FLT3 para essa indicação em abril de 2017. “Assim, uma minoria de pacientes em ambos os braços recebeu terapia dirigida ao FLT3 previamente. É possível que as leucemias que recidivaram após ou foram refratárias ao tratamento inicial, incluindo a midostaurina, fossem menos dependentes do FLT3 para seu crescimento e, portanto, tivessem menor probabilidade de responder ao gilteritinibe”, explicou Perl.

“Estes resultados mudam o paradigma do tratamento de resgate de LMA FLT3-mutado recidivado/refratário e estabelecem o gilteritinib como o novo padrão”, concluíram os autores.

O estudo foi financiado pela Astellas Pharma US Inc.

Referência: Gilteritinib significantly prolongs overall survival in patients with FLT3-mutated (FLT3mut+) relapsed/refractory (R/R) acute myeloid leukemia (AML): Results from the Phase III ADMIRAL trial - Alexander E. Perl