Adicionar savolitinib, um inibidor de MET investigacional, ao inibidor de EGFR osimertinib (Tagrisso) produziu respostas clínicas em doentes que tinham câncer de pulmão de células não pequenas (CPNPC) EGFR-mutado que desenvolveu resistência a terapias-alvo EGFR através da amplificação do MET. Os resultados da análise interina de duas coortes de expansão do estudo de fase Ib TATTON foram apresentados na AACR 2019.
“Até o momento, a terapia-alvo para pacientes com câncer de pulmão com mutações do EGFR consistiu apenas de monoterapia com vários inibidores de tirosina quinase (TKIs) de EGFR, embora tenhamos conhecimento por mais de 10 anos que uma proporção de resistência aos TKIs de EGFR resulta da ativação do MET", disse Lecia V. Sequist, oncologista torácica e diretora do Centro de Inovação em Detecção Precoce de Câncer do Massachusetts General Hospital Cancer Center.
Pesquisas anteriores mostraram que a amplificação do MET é uma via de bypass observada em cerca de 5 a 10% dos pacientes cuja doença progrediu após o tratamento com TKIs de EGFR de primeira ou segunda geração e em cerca de 25% daqueles cuja doença progrediu após o tratamento com TKIs EGFR de terceira geração.
Ensaios clínicos de combinações de terapias direcionadas ao EGFR e ao MET não obtiveram sucesso, em parte devido às combinações de medicamentos estudadas, e em grande parte porque os pacientes não foram escolhidos com base em biomarcadores apropriados. No estudo TATTON são utilizados novos TKIs que aumentam a especificidade para EGFR e MET, e os pacientes com CPNPC EGFR-mutado precisam ter a resistência dirigida pelo MET documentada.
Análises interinas
Resultados provisórios de duas coortes de expansão distintas foram apresentadas no congresso da AACR. Na primeira coorte1, a combinação de osimertinibe (80 mg QD) e savolitinibe (600 mg QD) foi testada em pacientes com câncer de pulmão com mutação EGFR e resistência adquirida induzida por amplificação do MET após o tratamento com TKI EGFR de primeira ou segunda geração. Os tumores desses pacientes também foram negativos para a mutação T790M.
No momento do cut-off dos dados (fevereiro de 2018), 46 pacientes receberam o tratamento do estudo. A mediana de idade foi de 59 anos (variação 41-92), 31 (67%) pacientes eram do sexo feminino e 37 (80%) eram asiáticos.
Os eventos adversos (EAs) mais comuns (≥ 20%) de todas as causas foram náuseas (n = 17, 37%), diarreia (n = 14, 30%), fadiga (n = 13, 28%), diminuição do apetite ( n = 13, 28%), pirexia (n = 12, 26%) e vómitos (n = 10, 22%).
EAs graves foram relatados em 17 (37%) pacientes. EAs relacionados ao tratamento foram relatados em 42 (91%) pacientes e foram classificados como grau ≥3 em 20 (43%) pacientes. Dezesseis (35%) pacientes tiveram um evento adverso que levou à descontinuação do tratamento do estudo. Dois (4%) pacientes morreram devido a um evento adverso (n = 1 lesão renal aguda, considerada como possivelmente relacionada ao savolitinibe; n = 1 pneumonia considerada não relacionada ao tratamento do estudo).
Nesta coorte, o tratamento com osimertinibe mais savolitinibe produziu uma taxa de resposta objetiva (ORR) de 52%, com 24 respostas parciais. A mediana de duração da resposta (DOR) foi de 7,1 meses.
Coorte 2
Na segunda coorte2, a mesma combinação foi testada em pacientes com câncer de pulmão EGFR-mutado com resistência adquirida impulsionada pela amplificação de MET após o tratamento com osimertinibe ou outro TKI EGFR experimental de terceira geração.
No momento do cut-off de dados (fevereiro de 2018), 48 pacientes receberam o tratamento do estudo. A idade mediana foi de 59 anos (variação de 28 a 82), 27 (56%) pacientes eram do sexo masculino e 37 (77%) eram asiáticos.
Os eventos adversos (EA) mais comuns (≥20%) foram náuseas (n = 25, 52%), vômitos (n = 18, 38%), diarréia (n = 13, 27%), fadiga (n = 12, 25 %), diminuição do apetite (n = 11, 23%) e pirexia (n = 10, 21%). EAs relacionados ao tratamento foram relatados por 43 (90%) pacientes, e classificados como grau ≥3 em 11 (23%) pacientes. Eventos adversos graves foram relatados em 14 (29%) pacientes. Dez (21%) e 5 (10%) pacientes descontinuaram o uso de savolitinibe e osimertinibe devido a eventos adversos, respectivamente. Dois (4%) pacientes morreram, ambos considerados não relacionados ao tratamento do estudo pelo investigador.
A taxa de resposta objetiva foi de 28%, com 12 respostas parciais confirmadas. A mediana de duração da resposta foi de 9,7 meses.
"Os dados do estudo TATTON demonstram pela primeira vez o benefício da adição de um inibidor de MET a um inibidor de EGFR em pacientes com CPNPC EGFR-mutado e com resistência adquirida conduzida pelo MET", disse Sequist. “O estudo mostrou eficácia da terapia-alvo combinada em uma população de pacientes para quem a quimioterapia é a atual opção de tratamento primário. Esta descoberta ilustra o valor da seleção cuidadosa de pacientes em estudos de terapias-alvo", acrescentou.
Desde o início do estudo TATTON, o osimertinib foi aprovado para tratamento em primeira linha para pacientes com CPNPC EGFR-mutado, e por isso apenas um subgrupo de pacientes no ensaio recebeu o osimertinibe de primeira linha prévio e desenvolveu resistência dirigida pelo MET. "O recém-aberto estudo de fase II SAVANNAH irá explorar melhor a combinação de osimertinib e savolitinib em pacientes cuja doença progrediu com osimertinib e é MET-positivo", disse Sequist.
O estudo TATTON foi financiado pela AstraZeneca.
Referências:
1 - TATTON Phase Ib expansion cohort: Osimertinib plus savolitinib for patients (pts) with EGFRmutant, MET-amplified NSCLC after progression on prior first/second-generation epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor (TKI) - Helena Yu
2 - TATTON Phase Ib expansion cohort: Osimertinib plus savolitinib for patients (pts) with EGFRmutant, MET-amplified NSCLC after progression on prior third-generation epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor (TKI) - Lecia V. Sequist
