O tratamento de manutenção com CC-486, uma formulação oral de azacitidina, melhorou a mediana de sobrevida global em 9,9 meses em comparação com placebo em pacientes idosos com leucemia mieloide aguda na primeira remissão (LBA3). O estudo foi apresentado na Sessão Plenária da ASH 2019 por Andrew Wei (foto), hematologista do The Alfred Hospital, em Melbourne, Austrália.

Muitos pacientes idosos com leucemia mieloide aguda (LMA) respondem à quimioterapia intensiva de indução (IC), mas as respostas geralmente são de curta duração e a sobrevida geral (SG) é baixa. O benefício do tratamento de manutenção pós-remissão (Tx) para pacientes com LMA não é claro, uma vez que nenhuma terapia demonstrou melhorar significativamente a sobrevida global. O CC-486 é um agente de hipometilação oral que permite a exposição prolongada ao medicamento durante cada ciclo de manutenção pós-remissão para sustentar a atividade terapêutica. Nesse estudo, a hipótese foi de que o tratamento de manutenção pós-remissão prolongado com CC-486 poderia ser eficaz como manutenção pós-remissão na LMA.

O estudo internacional de fase III QUAZAR AML-001 (NCT01757535), randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, avaliou o CC-486 como terapia de manutenção em pacientes com idade ≥55 anos com LMA em primeira remissão após a quimioterapia de indução.

Métodos

Os pacientes elegíveis tinham pontuação de LMA de novo ou secundária, citogenética de risco intermediário ou baixo risco e performance status ECOG ≤3; haviam atingido a primeira remissão completa (CR) ou remissão completa com recuperação incompleta da contagem (CRi) após a quimioterapia intensiva de indução, com ou sem quimioterapia de consolidação; e não eram candidatos ao transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH).

Dentro de 4 meses após atingir a CR/CRi, os pacientes foram randomizados 1: 1 para receber CC-486 300 mg ou placebo uma vez ao dia nos dias 1-14 dos ciclos repetidos de tratamento de manutenção pós-remissão de 28 dias. Foi permitido um esquema de administração de 21 dias para pacientes com recidiva de LMA com 5 a 15% de blastos no sangue ou medula óssea durante o estudo. O tratamento de manutenção pós-remissão poderia continuar indefinidamente até a presença de >15% de blastos, toxicidade inaceitável ou TCTH.

O endpoint primário foi sobrevida global. Os endpoints secundários incluíram sobrevida livre de recidiva (RFS), qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) e segurança.

As amostras foram coletadas para desfechos translacionais exploratórios, incluindo doença residual mensurável (MRD). As estimativas de Kaplan-Meier de sobrevida global e sobrevida livre de recidiva foram comparadas para CC-486 vs. placebo pelo teste estratificado de log-rank.

Resultados

Entre maio de 2013 e outubro de 2017, 472 pacientes foram randomizados para receber CC-486 (n = 238) ou placebo (n = 234). As características do baseline foram equilibradas entre os braços de tratamento de manutenção pós-remissão. A mediana de idade foi de 68 anos (faixa 55-86), 91% dos pacientes com LMA de novo e 86% e 14% dos pacientes, respectivamente, tinham citogenética de risco intermediário ou baixo risco.

Após a indução, 81% dos pacientes atingiram resposta completa e 19% atingiram remissão completa com recuperação incompleta de contagem sanguínea (CRi); 80% dos pacientes receberam quimioterapia de consolidação (45% receberam 1 ciclo de consolidação e 31% receberam 2 ciclos de consolidação).

Em um acompanhamento médio de 41,2 meses, a sobrevida global foi significativamente melhorada com CC-486 vs. placebo: a mediana de SG foi de 24,7 meses vs. 14,8 meses a partir do momento da randomização, respectivamente (P = 0,0009; HR 0,69 [95% CI 0,55, 0,86]).

A sobrevida livre de recidiva também foi significativamente prolongada: a mediana de RFS foi de 10,2 meses no braço CC-486 em comparação com 4,8 meses no braço PBO (P = 0,0001; HR 0,65 [IC 95% 0,52, 0,81]). Os benefícios de sobrevida global e sobrevida livre de recidiva do CC-486 foram demonstrados independentemente do risco citogenético inicial, do número de ciclos de consolidação recebidos anteriormente e do status de CR/CRi. O CC-486 não teve um impacto adverso na qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) geral versus PBO, conforme avaliado pelas alterações médias do baseline nas medidas de QVRS durante o tratamento de manutenção pós-remissão.

O CC-486 apresentou um perfil de segurança manejável, consistente com o da azacitidina injetável. A exposição mediana ao CC-486 foi de 12 ciclos (intervalo de 1 a 80) e ao placebo foi de 6 ciclos (de 1 a 73). Os eventos adversos (EAs) mais frequentemente relatados com CC-486 e placebo foram eventos gastrointestinais de graus 1 ou 2, incluindo náusea (64% e 23%, respectivamente), vômitos (59% e 10%) e diarreia (49% e 21%).

Os eventos adversos de graus 3-4 mais comuns foram neutropenia (CC-486, 41%; PBO, 24%), trombocitopenia (23% e 22%) e anemia (14% e 13%). Eventos adversos graves não foram frequentes, principalmente infecções, que ocorreram em 17% dos pacientes no grupo CC-486 e 8% dos pacientes no grupo PBO. Poucos eventos adversos levaram à descontinuação do tratamento de manutenção pós-remissão, na maioria das vezes eventos gastrointestinais (CC-486, 5%; PBO, 0,4%).

“O CC-486 é a primeira terapia usada no cenário de manutenção a fornecer melhorias estatisticamente e clinicamente significativas na sobrevida global e sobrevida livre de recidiva em pacientes com LMA em remissão após quimioterapia de indução, com ou sem consolidação. O CC-486 oral possui um perfil de segurança gerenciável e representa um novo padrão terapêutico para pacientes com LMA em remissão”, concluíram os autores.

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01757535

Referência: LBA-3 The QUAZAR AML-001 Maintenance Trial: Results of a Phase III International, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of CC-486 (Oral Formulation of Azacitidine) in Patients with Acute Myeloid Leukemia (AML) in First Remission