A adição de daratumumabe ao carfilzomibe e dexametasona reduziu o risco de progressão ou morte da doença em 37% em comparação com o carfilzomibe e dexametasona isoladamente em pacientes com mieloma múltiplo recorrente/ refratário (LBA6). Os resultados foram apresentados na Sessão Plenária da ASH 2019.

O uso de lenalidomida (LEN) e bortezomibe (BTZ) em pacientes com mieloma mútiplo recém-diagnosticados, juntamente com o paradigma da terapia contínua ou de manutenção, melhorou os resultados de sobrevida. No entanto, muitos pacientes progridem enquanto usam esses agentes ou os interrompem devido à toxicidade.

Há uma necessidade de regimes novos, eficazes e toleráveis ​​que possam tratar os pacientes com mieloma múltiplo expostos ou refratários a esses medicamentos. O inibidor do proteassoma carfilzomib e o anticorpo monoclonal anti-CD38 daratumumab foram aprovados como agentes únicos ou como componentes de regimes combinados para o tratamento de mieloma múltiplo recorrente/refratário (RRMM).

A combinação de carfilzomibe, dexametasona e daratumumabe demonstrou ser eficaz e segura no RRMM no estudo de fase 1 MMY1001 (Chari, Blood 2019). Agora, na ASH 2019, foram apresentados os resultados da análise primária do CANDOR, um estudo multicêntrico, fase III, randomizado, comparando carfilzomibe, dexametasona e daratumumabe (KdD) vs carfilzomibe e dexametasona (Kd) em pacientes com RRMM.

Métodos

Eram elegíveis pacientes com mieloma múltiplo recorrente/refratário com doença mensurável que haviam recebido 1 a 3 linhas anteriores de terapia, com resposta parcial ou melhor a ≥1 linha de terapia. Os pacientes foram randomizados 2:1 para KdD ou Kd. Todos os pacientes receberam carfilzomibe (K) como uma infusão intravenosa de 30 minutos nos dias 1, 2, 8, 9, 15 e 16 de cada ciclo de 28 dias (20 mg/m² nos dias 1 e 2 durante o ciclo 1 e 56 mg/m² posteriormente).

O daratumumabe (8 mg/kg) foi administrado por via intravenosa nos dias 1 e 2 do ciclo 1 e a 16 mg/kg uma vez por semana nas doses restantes dos 2 primeiros ciclos, depois a cada 2 semanas por 4 ciclos (ciclos 3 a 6), e a cada 4 semanas posteriormente. Todos os pacientes receberam 40 mg de dexametasona via oral ou IV semanalmente (20 mg para pacientes com mais de 75 anos).

O endpoint primário foi a sobrevida livre de progressão (SLP). Os endpoints secundários foram taxa de resposta global (ORR), resposta completa de doença residual mínima (MRD) negativa aos 12 meses (limiar, 10^-5 células), sobrevida global (SG), tempo de resposta e segurança.

Resultados

466 pacientes (KdD: 312; Kd: 154) de 102 locais em todo o mundo foram randomizados. As características do baseline foram equilibradas entre os dois braços. A mediana de idade foi de 64 anos. Dos pacientes randomizados, 42,3% e 90,3% receberam regimes anteriores de LEN e BTZ, respectivamente. 33% dos pacientes eram refratários à LEN.

O endpoint primário do SLP foi alcançado após um acompanhamento médio de 16,9 meses e 16,3 meses para os braços KdD e Kd, respectivamente. A mediana de sobrevida livre de progressão não foi alcançada para o braço KdD vs 15,8 meses para o braço Kd (HR, 0,63; IC 95%, 0,46-0,85; P = 0,0014). Os hazard ratio de sobrevida livre de progressão favoreceram KdD vs Kd nos subgrupos pré-especificados. “Vale ressaltar que a mediana de sobrevida livre de progressão (KdD vs Kd) não foi alcançada vs 12,1 meses no grupo exposto à lenalidomida (HR, 0,52; IC 95%, 0,34-0,80), e não foi alcançada vs 11,1 meses no grupo refratário à lenalidomida (HR , 0,45; IC95%, 0,28-0,74)”, observaram os autores.

O tempo médio para a primeira resposta foi de 1 mês nos braços KdD e Kd. A taxa de resposta global foi de 84,3% vs 74,7% (P = 0,0040), e a taxa de resposta completa ou melhor foi 28,5% vs 10,4%. A taxa de resposta completa de MRD negativa aos 12 meses foi de 12,5% para KdD vs 1,3% para Kd (P <0,0001).

A mediana de sobrevida global não foi alcançada em nenhum dos braços em um tempo médio de acompanhamento de 17 meses (HR, 0,75; IC 95%, 0,49-1,13; P = 0,08). A duração média do tratamento foi maior no braço KdD em comparação com o braço Kd (70,1 vs 40,3 semanas).

A incidência de eventos adversos de grau ≥3 foi de 82,1% e 73,9% nos braços KdD e Kd, respectivamente. Eventos adversos graves ocorreram em 56,2% (KdD) e 45,8% (Kd). A taxa de interrupção do tratamento devido a EAs foi semelhante nos dois braços (KdD, 22,4%; Kd, 24,8%). A frequência de insuficiência cardíaca grau ≥3 foi de 3,9% (KdD) e 8,5% (Kd); A taxa de eventos de insuficiência cardíaca que levou à descontinuação do carfilzomibe foi semelhante nos braços (3,9% e 4,6%). 5 mortes foram relatadas como relacionadas ao tratamento, todas no braço KdD (pneumonia, sepse, choque séptico, infecção por acinetobacter e parada cardiorrespiratória [n = 1 cada]).

Em conclusão, carfilzomibe, dexametasona e daratumumabe (KdD) resultou em um benefício significativo de sobrevida livre de progressão em comparação com carfilzomibe e dexametasona (Kd), com uma redução de 37% no risco de progressão ou morte. Os pacientes tratados com KdD obtiveram respostas mais profundas, com uma taxa de resposta completa MRD negativa quase 10 vezes maior em relação aos pacientes tratados com Kd.

“O benefício de sobrevida livre de progressão do KdD foi mantido em subgrupos pré-especificados clinicamente importantes, particularmente entre pacientes expostos à lenalidomida e refratários à lenalidomida”, observaram os autores. Os eventos adversos foram gerenciáveis ​​e a incidência de EAs levando à descontinuação do tratamento foi semelhante nos braços. “No geral, o KdD foi associado a um perfil risco-benefício favorável e representa um novo regime eficaz para o mieloma múltiplo recorrente/refratário, inclusive para pacientes expostos e/ou refratários à lenalidomida”, concluíram os autores.

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03158688

Referência: LBA-6 Carfilzomib, Dexamethasone, and Daratumumab Versus Carfilzomib and Dexamethasone for the Treatment of Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (RRMM): Primary Analysis Results from the Randomized, Open-Label, Phase 3 Study Candor