Inibidores do checkpoint imune têm mostrado respostas duradouras no câncer colorretal metastático. Agora, estudo apresentado na ESMO 2018 sugere que os imuno-oncológicos também têm papel no tratamento neoadjuvante no câncer de cólon em estágio inicial em tumores com deficiência nos genes de reparo (mismatch repair deficiency - dMMR), com taxas de resposta clinicamente significativas.

“Nossos dados sugerem que a imunoterapia neoadjuvante no câncer de cólon inicial dMMR tem o potencial de mudar o padrão de tratamento”, disse Myriam Chalabi, primeira autora do estudo e oncologista do Netherlands Cancer Institute, em Amsterdã, Holanda.

Neste estudo exploratório de Fase II, pacientes com CC ressecável receberam ipilimumabe 1mg / kg no dia 1 (D1) e nivolumabe 3mg / kg no D1 + 15. A cirurgia foi planejada no máximo 6 semanas após o consentimento informado. Os endpoints primários foram segurança e viabilidade da estratégia terapêutica. Os objetivos secundários incluíram eficácia avaliada pelos critérios de resposta patológica e associações entre resposta e carga mutacional do tumor (TMB), assinaturas gênicas de interferon (IFN), infiltração de células T e clonalidade do receptor de células T (TCR).

Este é o primeiro estudo neoadjuvante a testar ipilimumabe (anti-CTLA-4) e nivolumabe (anti-PD1) em tumores de cólon (CC) em estágio inicial

Resultados

Até o momento, 14 pacientes com tumores pMMR (n = 8) ou dMMR (n = 7) foram tratados. O tratamento foi bem tolerado e todos os pacientes foram submetidos à cirurgia de ressecção radical. Respostas patológicas principais (<5% de células tumorais viáveis) foram observadas em 7/7 pacientes (100%) dMMR CC, com 4/7 (57%) respostas completas. Quatro destes tumores dMMR estavam clinicamente em estágio IIIB / C antes do início do tratamento. Apesar de não terem sido observadas respostas patológicas nos tumores com mismatch repair proficiente (MMR p), observaram-se aumentos significativos na infiltração de células T, particularmente células T CD8 +, pós-tratamento em ambos os tumores RMNp e RMNd, com uma variação média de 2,4 (p = 0,018) e 4,8 (p = 0,0009), respectivamente.

Outro achado importante mostra que apesar da grande diferença na carga mutacional tumoral (TMB) entre os tumores dMMR e pMMR (p = 0,008), a clonalidade do receptor de células T (TCR) pré-tratamento e as assinaturas do gene IFN não diferiram substancialmente entre os tumores. No entanto, as assinaturas de IFN+ pós-tratamento aumentaram a capacidade de distinguir respondedores (dMMR) dos não respondedores (pMMR).

Em conclusão, o estudo holandês mostra que ipilimumabe e nivolumabe neoadjuvantes de curta duração resultaram em respostas patológicas importantes em 100% dos tumores  com deficiência de reparo e não comprometeram a cirurgia.

Embora o status de mismatch repair e a carga mutacional tumoral estejam associados à resposta, esse valor preditivo pode ser limitado e mais estudos são necessários para explorar o real benefício da imunoterapia neoadjuvante no câncer de cólon.

“Para os tumores com deficiência de MMR, os resultados foram surpreendentes e 100% dos pacientes alcançaram respostas completas ou quase completas em curto período de tempo do tratamento, que geralmente é de 4 semanas”, destacou Myriam. “Eu acho que nosso estudo terá implicações para a prática clínica no futuro”, concluiu a pesquisadora.

Para Aurélien Marabelle, Diretor Clínico do Programa de Imunoterapia do Instituto Gustave Roussy, o estudo é pequeno, sem braço controle, e traz ainda dados limitados sobre a imunoterapia neoadjuvante. ”Dados limitados estão disponíveis, mas são dados que mostram respostas patológicas completas no cenário neoadjuvante, indicando que esta estratégia terapêutica pode se tornar padrão de tratamento para o câncer colorretal dMMR", acrescentou. O especialista destacou que os tumores com dMMR são mais frequentes em tumores localizados (~ 15% pacientes) do que no estágio metastático (~ 5%).

Clinical trial identification: NCT03026140

Referências:

1 - Abstract LBA37_PR ‘Neoadjuvant ipilimumab plus nivolumab in early stage colon cancer’ by Myriam Chalabi during the Proffered Paper Session on Monday 22 October, 11:15 to 12:45 (CEST) in Room 18 - Hall A2. Annals of Oncology, Volume 29 Supplement 8 October 2018