Pesquisadores australianos identificaram uma mutação genética (Gly101Val) na proteína BCL2 que causa resistência à terapia-alvo venetoclax em pacientes com leucemia linfocítica crônica (LLC). O estudo foi apresentado por Piers Blombery (foto), do Peter MacCallum Cancer Center e Royal Melbourne Hospital, durante a sessão de late-breaking abstracts do ASH 2018 e publicado simultaneamente no periódico Cancer Discovery.

Venetoclax promove a morte de células tumorais através do bloqueio da proteína BCL2, que possui níveis anormalmente altos em muitos pacientes com LLC. A mutação Gly101Val recém-descoberta reduz significativamente a capacidade do venetoclax de bloquear a proteína.

Venetoclax induz altas taxas de resposta (~ 80%), incluindo remissões completas (CR) em pacientes com leucemia linfocítica crônica (LLC) fortemente pré-tratada através da inibição da BCL2. Apesar de obter respostas profundas e duradouras, a maioria dos pacientes acabará por experimentar a progressão da doença no tratamento. Os mecanismos moleculares que contribuem para a resistência clínica ao venetoclax in vivo são amplamente desconhecidos.

“A mutação que encontramos ajuda a explicar por que o venetoclax para de funcionar em alguns pacientes. Além disso, mostramos que, em alguns casos, a mutação pode ser detectada na medula óssea dos pacientes anos antes que surjam os sinais clínicos de recaída”, disse Blombery.

Os pesquisadores realizaram sequenciamento genômico em amostras de tumores de 67 pacientes cuja LLC havia recidivado após o tratamento com venetoclax. Para 15 desses pacientes, os pesquisadores avaliaram amostras de tumores tanto antes como depois do tratamento com venetoclax. A mutação foi identificada em amostras de tumores após o tratamento em sete destes 15 pacientes.

"Nós também testamos quase 400 pacientes com LLC e outros tumores hematológicos que nunca haviam sido tratados com venetoclax, e não encontramos essa mutação em nenhum desses pacientes. Esta é uma evidência de que a mutação só se desenvolve durante o tratamento com venetoclax, então é algo possível de ser rastreado", disse Blombery.

Embora a identificação da mutação BCL2 ajude a explicar por que a LLC recorre em alguns pacientes tratados com venetoclax, ainda há muito a ser entendido sobre os fatores subjacentes à recorrência da LLC após o tratamento com venetoclax. "Não sabemos o que causou a recidiva do câncer nos oito pacientes em que não encontramos a mutação BCL2", disse Blombery. “Além disso, nos sete pacientes que tiveram a mutação, ela foi encontrada em apenas algumas de suas células cancerígenas - e, no entanto, as células que não carregavam a mutação ainda estavam contribuindo para o crescimento do câncer. Então, claramente, mesmo entre os pacientes que têm a mutação, outros fatores estão em jogo causando resistência à terapia com venetoclax”, acrescentou.

Em um paciente, os pesquisadores encontraram uma segunda anormalidade genética que gerou resistência ao tratamento com venetoclax nas células que não transportavam a mutação BCL2. "Isso demonstra a importância de considerar múltiplos ângulos de ataque com terapias combinadas - por exemplo, venetoclax e rituximabe - em vez de depender de um único agente alvo em uma doença que tem vários truques genômicos", disse Blombery.

“O BCL2 Gly101Val compromete a ligação do venetoclax ao BCL2, confere resistência ao venetoclax nas células de leucemia dos pacientes e nas linhas celulares modificadas, e proporciona uma vantagem de crescimento seletivo sobre as células do tipo selvagem quando mantido na presença do fármaco in vitro. Essa mutação fornece novos insights sobre a patobiologia da resistência ao venetoclax e fornece um potencial biomarcador de recidiva clínica iminente”, concluíram os autores.

Os pesquisadores estão planejando realizar uma análise genômica mais extensa dos pacientes que não desenvolveram a mutação BCL2 para identificar outros mecanismos de resistência. Eles também planejam coletar mais dados sobre o curso do tempo da aquisição da mutação BCL2.

O estudo foi apoiado pelo Centro de Câncer Peter MacCallum, Royal Melbourne Hospital, Universidade de Melbourne e pelo Instituto de Pesquisa Médica Walter e Eliza Hall.

Referência: Acquisition of the Recurrent Gly101Val Mutation in BCL2 Confers Resistance to Venetoclax in Patients with Progressive Chronic Lymphocytic Leukemia [LBA-7] - Piers Blombery et al