Estudo de fase III head-to-head apresentado na ASH 2018 mostrou que os pacientes com leucemia linfocítica crônica (LLC), especialmente aqueles com 70 anos ou menos, tratados com ibrutinibe mais rituximabe tiveram uma redução de dois terços no risco de progressão da doença em relação àqueles que receberam o tratamento padrão baseado em quimioterapia com fludarabina intravenosa e ciclofosfamida mais rituximabe (FCR). Os resultados foram apresentados na sessão de late-breaking abstracts por Tait Shanafelt (foto), primeiro autor do estudo e médico da Escola de Medicina da Universidade de Stanford.

Os dados indicam que a sobrevida global também foi significativamente melhorada para os pacientes que receberam terapia com ibrutinibe com base no follow-up atual.

A leucemia linfocítica crônica (LLC) é uma das neoplasias linfoides mais comuns, sendo responsável por aproximadamente 11% de todas as neoplasias hematológicas. Nos últimos 15 anos, uma série de estudos de fase 3 estabeleceu que a quimioimunoterapia (CIT) com fludarabina, ciclofosfamida e rituximabe (FCR) melhora tanto a sobrevida livre de progressão (SLP) quanto a sobrevida global (SG) em comparação com a quimioterapia isolada. FCR é o padrão ouro para pacientes jovens com LLC sem tratamento prévio.

Os estudos iniciais do ibrutinibe também demonstraram eficácia robusta e duradoura em pacientes com doença recidivada/refratária. Ensaios subsequentes da fase 3 mostraram SLP e SG melhoradas com ibrutinibe em relação ao clorambucil em pacientes idosos com LLC sem tratamento prévio. Apesar destes avanços, a eficácia do ibrutinibe como um tratamento de primeira linha para pacientes com LLC mais jovens (ou seja, <70) em relação aos regimes de CIT mais eficazes, como FCR, é desconhecida.

Métodos

O estudo envolveu 529 pacientes com leucemia linfocítica crônica sintomática, sem tratamento prévio, recrutados entre 31 de janeiro de 2014 e 9 de junho de 2016. Os pacientes elegíveis eram indivíduos virgens de tratamento com LLC que tinham idade ≤70 (mediana de 57 anos) e necessitavam de terapia. Os pacientes com deleção 17p foram excluídos da participação, dada a fraca resposta desses pacientes à terapia com FCR. Dois terços dos pacientes receberam ibrutinibe mais rituximabe (n=354)e um terço (n=175) recebeu um curso de seis meses de FCR. Os pesquisadores acompanharam os resultados dos pacientes por uma média de 33,4 meses.

Os participantes foram aleatoriamente designados em uma proporção de 2:1 para receber ibrutinibe (420 mg/dia até a progressão da doença) e rituximabe (50 mg/m² no dia 1 do ciclo 2; 325 mg/m² no dia 2 do ciclo 2; 500 mg/m² no dia 1 dos ciclos 3-7) ou seis ciclos de fludarabina intravenosa (25 mg/m²) e ciclofosfamida (250 mg/m²) dias 1-3 com rituximabe (50 mg/m² no dia 1 do ciclo 1; 325 mg/m² no dia 2 do ciclo 1; 500 mg/m² no dia 1 de ciclos 2-6) a cada 28 dias.

O endpoint primário foi a sobrevida livre de progressão (SLP), com um endpoint secundário de sobrevida global (SG). A análise foi por intenção de tratar.

Resultados

Com um acompanhamento médio de 33,4 meses, foram observados 77 eventos SLP e 14 mortes.

A razão de risco (HR) para SLP favoreceu IR sobre FCR (HR = 0,352; 95% IC 0,223-0,558; p <0,0001), que cruzou o limite pré-especificado. A HR para SG também favoreceu o braço de IR (HR = 0,168, 95% IC 0,053-0,538; p = 0,0003, limite pré-especificado para superioridade p = 0,0005).

Na análise de subgrupos para a SLP, IR foi superior à FCR independentemente da idade, sexo, performance status, estádio da doença ou presença/ausência de del11q23. Com o follow-up atual, IR também foi superior à FCR para pacientes com IGHV não mutado (HR = 0,262; 95% IC 0,137-0,498; p <0,0001), mas não para pacientes com mutação no IGHV (HR = 0,435; 95% IC 0,140-0,1350; p = 0,07).

Os pacientes tratados com ibrutinibe também apresentaram menos efeitos colaterais. Eventos adversos graus 3 e 4 relacionados ao tratamento foram observados em 58% dos pacientes tratados com IR e 72% dos tratados com FCR (p = 0,0042). Especificamente, FCR foi mais frequentemente associada à neutropenia graus 3 e 4 (FCR: 69 [44%] de 158 vs. IR: 80 [23%] de 352; p <0 · 0001) e complicações infecciosas (FCR: 28/158 [17,7%] vs. IR: 25/352 [7,1%]; p <0,0001).

"Descobrimos que a terapia baseada em ibrutinibe é mais eficaz e menos tóxica do que nossa melhor terapia anterior para pacientes com LLC", disse Shanafelt. “Essas descobertas têm implicações imediatas que mudam a prática e estabelecem a combinação de ibrutinibe e rituximabe como o tratamento de primeira linha mais eficaz para pacientes com LLC com 70 anos ou menos”, acrescentou.

Os pesquisadores continuarão a monitorar os pacientes para determinar a durabilidade e evolução desses resultados. “A FCR causa alguns danos colaterais no sistema imunológico que podem ser duradouros e deixar os pacientes vulneráveis ​​a infecções, enquanto o ibrutinibe pode melhorar a função imunológica. Entender os efeitos a longo prazo dessas duas terapias sobre o sistema imunológico e o risco de infecção será muito informativo", disse o especialista.

Os pacientes tratados com ibrutinibe e rituxumabe permanecem em ibrutinib, uma pílula tomada diariamente, a longo prazo. “Uma questão que permanece e está fora do escopo do estudo é a despesa com o ibrutinibe, que é de cerca de US$ 10 mil por mês”, observou Shanafelt.

O estudo está registrado em ClinicalTrials.gov, NCT02048813.

Referência:  A Randomized Phase III Study of Ibrutinib (PCI-32765)-Based Therapy Vs. Standard Fludarabine, Cyclophosphamide, and Rituximab (FCR) Chemoimmunotherapy in Untreated Younger Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): A Trial of the ECOG-ACRIN Cancer Research Group [LBA-4] - Tait D. Shanafelt et al