Uma análise atualizada do estudo JULIET mostrou que 19 meses após os pacientes com linfoma difuso de grandes células B recidivado ou refratário terem sido tratados com uma dose única de tisagenlecleucel, as taxas de resposta elevadas persistem. A atualização foi apresentada por Richard Thomas Maziarz (foto), médico do Instituto de Câncer Knight da Oregon Health & Science, em Portland, e principal autor do estudo, e os resultados foram publicados simultaneamente no New England Journal of Medicine.

Nesta última análise de acompanhamento, a taxa de resposta global foi de 54% entre 99 pacientes que foram acompanhados por pelo menos três meses ou descontinuaram a terapia precocemente, com 40% atingindo uma resposta completa e 16% conseguindo uma resposta parcial. Além disso, 64% dos pacientes que obtiveram uma resposta completa no início do estudo ainda estão em remissão, sem evidência detectável de doença. A mediana de duração da resposta (DOR) e de sobrevida global (SG) nos pacientes que responderam não foram alcançadas. As taxas de resposta foram consistentes entre os subgrupos de pacientes, incluindo os idosos e aqueles com linfoma particularmente agressivo (double-/triple-hit) ou transplante de células-tronco anterior.

"Estamos vendo que as respostas são sustentadas. Há um número significativo de pacientes que estão livres da doença, e nenhum dos pacientes em remissão foi submetido a transplante”, disse Maziarz.

Linfoma difuso de grandes células B é a forma mais comum de linfoma, responsável por aproximadamente um terço de todos os casos de linfoma não-Hodgkin. Embora as opções atuais de tratamento sejam eficazes para muitas pessoas com a doença, a terapia primária geralmente falha em cerca de um terço dos pacientes, e metade não será elegível para o transplante de células-tronco, considerada a melhor abordagem de tratamento em segunda linha. Esses pacientes seriam candidatos a esse tipo de terapia. Os dados do estudo JULIET foram usados ​​para justificar a aprovação do tisagenlecleucel pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para essa população de pacientes em maio de 2018. Aprovações adicionais foram feitas este ano na União Européia, Suíça e no Canadá.

Sobre o estudo

O JULIET é um estudo pivotal de fase II, global, aberto, multicêntrico, de braço único, um dos maiores trabalhos a examinar uma terapia de CAR T-cells exclusivamente em pessoas com linfoma difuso de grandes células B. Foi realizado em 27 locais de tratamento, abrangendo 10 países na América do Norte, Europa, Austrália e Ásia.

Os inscritos tinham que ter recebido dois ou mais tratamentos prévios com progressão documentada da doença, ser refratário ao tratamento ou inelegível para o transplante autólogo de células-tronco. Um total de 115 pacientes foram infundidos com sucesso. Os pacientes tinham entre 22 e 76 anos de idade, com mediana de 56 anos.

O endpoint primário foi taxa de resposta global (ORR – resposta completa(CR) + resposta parcial (PR)) por comitê de revisão independente.

Resultados

No cutoff de dados (21 de maio de 2018), 167 pacientes foram incluídos e 115 foram infundidos (99 na coorte principal e 16 na coorte A) com uma dose única de tisagenlecleucel (mediana, 3,0×10⁸ [variação, 0,1 - 6,0 × 10⁸] células CAR-T positivas viáveis). O tempo mediano desde a infusão até o cutoff de dados foi de 19,3 meses. A idade mediana foi de 56 anos (variação de 22 a 76 anos); 23% tinham idade ≥65 anos.

No início do estudo, 77% dos pacientes infundidos apresentavam doença estádio III/IV e 17% tinham doença double/triple hit. 55% e 43% tinham subtipos moleculares germinal central e células B ativadas, respectivamente. 51% dos pacientes haviam recebido ≥3 linhas anteriores de terapia antineoplásica (variação de 1-6); 49% foram submetidos a um ASCT prévio.

Todos os 99 pacientes na coorte principal tinham ≥3 meses de acompanhamento ou descontinuaram mais cedo e foram avaliados quanto à eficácia. A ORR foi de 54% (95% IC, 43% -64%), com 40% de resposta completa e 13% de resposta parcial. A taxa de resposta global foi consistente entre os subgrupos de prognóstico (incluindo ASCT anterior e linfoma double/triple hit). “Vale ressaltar que 54% dos pacientes que inicialmente tiveram uma resposta parcial acabaram por ter uma resposta completa, o que sugere que o produto celular persiste viável e permanece ativo in vivo ao longo do tempo”, observou Maziarz.

A mediana de duração da resposta (DOR) não foi atingida; a probabilidade de ser livre de recidiva foi de 66% (95% IC, 51% -78%) aos 6 meses e 64% (95% IC, 48% -76%) aos 12 e 18 meses. A duração de resposta foi semelhante por faixa etária (≥ vs <65 anos) e por status de recidiva ou refratariedade. Nenhuma recidiva foi observada além de 11 meses após a infusão.

A mediana de sobrevida global para todos os pacientes infundidos foi de 11,1 meses (95% IC, 6,6 meses-NE) e não alcançada (95% IC, 21 meses-NE) para pacientes em CR. A probabilidade de SG foi de 48% (95% IC, 38% -57%) aos 12 meses e 43% (95% IC, 33% -53%) aos 18 meses (max acompanhamento, 29 meses). Nenhum paciente procedeu a SCT alogênico ou ASCT enquanto em remissão.

Segurança

Eventos adversos graus 3 ou 4 (EAs) de interesse especial nas 8 semanas de infusão incluíram citopenias com duração > 28 dias (34%), síndrome de liberação de citocinas (CRS; 23%, pela escala de Penn), infecções (19%), neutropenia febril (15%), eventos neurológicos (11%; 1 caso de edema cerebral de grau 2) e síndrome de lise tumoral (2%). 16% dos pacientes receberam tocilizumabe para tratamento da CRS. 3 pacientes morreram dentro de 30 dias da infusão (todos devido à progressão da doença). Nenhuma mortalidade relacionada ao tratamento foi relatada. Desde o relatório anterior, nenhuma nova morte ocorreu devido a outras causas além da progressão da doença.

Os pacientes que responderam à terapia continuarão a ser seguidos. Segundo Maziarz, à medida que a pesquisa evolui, o enfoque deve ser em abordagens para otimizar os resultados da terapia, como terapia combinada com inibidores de checkpoint ou terapia-alvo para melhorar, manter ou estimular suas respostas. "Estamos mudando a história natural da doença e identificar subpopulações de pacientes que podem precisar de terapias além da CAR T-cells será um próximo passo importante. Esta pesquisa é realmente a base para a próxima onda de estudos para avaliar terapias combinadas", afirmou.

O estudo foi financiado pela Novartis.

Referência: Sustained Disease Control for Adult Patients with Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma: An Updated Analysis of Juliet, a Global Pivotal Phase 2 Trial of Tisagenlecleucel [1684] - Stephen J. Schuster, M.D., Michael R. Bishop, M.D., Constantine S. Tam, M.D., Edmund K. Waller, M.D., Ph.D., Peter Borchmann, M.D., Joseph P. McGuirk, D.O., Ulrich Jäger, M.D., Samantha Jaglowski, M.D., Charalambos Andreadis, M.D., Jason R. Westin, M.D., Isabelle Fleury, M.D., Veronika Bachanova, M.D., Ph.D., et al., for the JULIET Investigators