Um novo estudo demonstrou que pacientes idosos com leucemia linfocítica crônica (LLC) apresentam taxa significativamente menor de progressão da doença se tratados com a terapia-alvo ibrutinibe em vez do tratamento com bendamustina e rituximabe. Publicado simultaneamente no New England Journal of Medicine (NEJM), o estudo é a primeira comparação direta entre esses regimes de tratamento, e também sugere que adicionar rituximabe ao ibrutinibe não agrega benefícios além daqueles observados com ibrutinibe isolado. Os dados serão apresentados por Jennifer A. Woyach (foto), do Ohio State University Comprehensive Cancer Center, domingo, 02 de dezembro, durante a sessão plenária da ASH 2018.

"Nossos resultados estabelecem o ibrutinibe como o padrão de tratamento para pacientes idosos com LLC, por ser mais eficaz do que o melhor regime de quimioimunoterapia disponível", disse Jennifer, principal autora do estudo. "As descobertas também sugerem que ao projetar ensaios para LLC em pacientes mais velhos, o ibrutinibe é o padrão de eficácia pelo qual outros medicamentos devem ser medidos", acrescentou.

O estudo

O Alliance A041202 é um estudo de fase III, multicêntrico, da NCI National Clinical Trials Network, que envolveu 547 pacientes idosos com LLC sintomáticos, previamente não tratados, entre 2013 e 2016. Os participantes tinham entre 65 e 89 anos de idade. Os pacientes tinham um CrCl ≥ 40 mL/min, bilirrubina ≤ 1,5 x ULN e nenhuma doença intercorrente significativa com limitação de vida ou necessidade de tratamento com varfarina.

Os pacientes foram estratificados com base no estágio Rai, metilação Zap-70 realizada centralmente e del (17) (p13.1) ou del (11) (q22.3) por citogenética de interfase local, e foram randomizados 1:1:1 para cada braço. Um terço dos pacientes foi aleatoriamente designado para receber bendamustina mais rituximabe, um terço recebeu ibrutinibe mais rituximabe e um terço recebeu apenas ibrutinibe. Os pesquisadores acompanharam os resultados dos pacientes por uma média de 38 meses.

Resultados

Entre dezembro de 2013 e maio de 2016, 547 pts foram registrados e randomizados (braços 1: 183, 2: 182 e 3: 182). A idade mediana foi de 71 anos e 67% dos pacientes eram homens. O estágio Rai de alto risco (estágio III/IV) foi observado em 54%, o Zap-70 não-metilado em 53% e del (17p) ou del (11q) por FISH local em 28%.

As taxas de sobrevida sem progressão da doença em dois anos (endpoint primário do estudo) foram significativamente melhores em pacientes que receberam ibrutinibe associado a rituximabe (88%) e ibrutinibe isolado (87%) em comparação com bendamustina e rituximabe (74%). No entanto, não houve diferença na sobrevida global entre os três grupos em dois anos. Neste estudo, os pacientes cuja doença progrediu após receberem bendamustina mais rituximabe receberam ibrutinibe como tratamento de segunda linha.

A adição de rituximabe ao ibrutinibe não pareceu melhorar os desfechos em comparação com o uso isolado de ibrutinibe. No geral, os pacientes responderam bem aos três regimes de tratamento, com uma taxa de resposta global de 94% naqueles que receberam apenas ibrutinibe, 93% nos pacientes tratados com ibrutinibe mais rituximabe e 81% nos pacientes que receberam bendamustina mais rituximabe.

Como visto em ensaios anteriores, o ibrutinibe foi associado a alguns efeitos colaterais significativos, em particular a fibrilação auricular, observada em até 17% dos pacientes que receberam ibrutinibe. “O estudo destaca a importância de fazer ensaios clínicos para pacientes mais velhos, porque as toxicidades são susceptíveis de serem diferentes para os pacientes mais velhos em comparação com os mais jovens, mesmo com a mesma droga", disse Jennifer.

Apesar da LLC ser mais comum em idosos, o estudo é um dos poucos que incluíram apenas pacientes com mais de 65 anos. A maioria dos ensaios clínicos para LLC foi realizada em jovens adultos. Além disso, a aprovação do ibrutinibe pelo FDA para o tratamento de primeira linha da LLC em 2016 foi baseada na comparação com a quimioterapia clorambucil, uma droga aprovada em 1957, considerada uma terapia obsoleta pela maioria dos clínicos. “A comparação do ibrutinibe com a bendamustina e rituximabe é de muito mais interesse, uma vez que este último regime é amplamente utilizado atualmente no tratamento de pacientes com LLC acima dos 60 anos de idade”, observaram os autores.

“Embora o ibrutinibe represente um grande avanço terapêutico, as toxicidades e o custo justificam esforços futuros para reduzir a necessidade de tratamento contínuo a longo prazo”, concluíram.

Clinicaltrials.gov Identificador: NCT01886872

Referência: Ibrutinib Alone or in Combination with Rituximab Produces Superior Progression Free Survival (PFS) Compared with Bendamustine Plus Rituximab in Untreated Older Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Results of Alliance North American Intergroup Study A041202  [6] - Jennifer A. Woyach et al - Sunday, December 2, 2018, 2:00 PM-4:00 PM/Hall AB (San Diego Convention Center)