Maior estudo sobre o impacto da duração mais curta do tratamento com trastuzumabe em pacientes com câncer de mama estádio inicial HER2 positivo, o estudo PERSEPHONE demonstrou que o tratamento com duração de 6 meses pode beneficiar as pacientes tanto quanto o padrão atual de 12 meses, com menor risco de efeitos colaterais cardíacos. Os resultados serão apresentados segunda-feira, 04 de junho, durante o Congresso da ASCO, em Chicago. O oncologista Carlos Barrios (foto), diretor executivo do LACOG e do Hospital do Câncer Mãe de Deus, comenta o trabalho.

“O PERSEPHONE é o primeiro estudo a sugerir que o tratamento mais curto possa ser tão eficaz quanto os 12 meses tradicionais.  É importante aguardar a apresentação dos dados e analisar os resultados de forma cautelosa, assim como avaliar a publicação peer reviewed para tirarmos conclusões definitivas”, avalia Barrios. “De forma muito prática, estes resultados tem um impacto muito grande no manejo de um número importante de mulheres e podem modificar a nossa prática clínica”, acrescenta.

O tratamento adjuvante com trastuzumabe melhorou significativamente os desfechos para pacientes com câncer de mama HER2+, e a duração de 12 meses foi estabelecida a partir dos principais ensaios pivotais para o registro da droga. Uma duração mais curta poderia reduzir as toxicidades e o custo, ao mesmo tempo em que oferece eficácia semelhante.

“O tratamento adjuvante do câncer de mama HER2 positivo representa provavelmente uma das áreas de maior sucesso no desenvolvimento de alternativas de tratamentos curativos para pacientes com neoplasias em estágios iniciais. Entretanto, muitas perguntas ainda permanecem sem respostas definitivas.  Uma delas é a duração ideal do tratamento anti-HER2”, diz Barrios.

O especialista explica que muitos estudos tentaram abordar esta questão, comparando tanto mais de 12 meses de tratamento (12 vs. 24 meses) quanto menos de 12 meses (6 vs. 12 meses).  Enquanto 2 anos de tratamento não se mostraram superiores aos tradicionais 12 meses, a duração mais curta do tratamento permanece em discussão. “Adicionando uma dose de confusão ao assunto, prolongar o tratamento com um segundo agente anti-HER2 (neratinibe) demonstrou benefícios em algumas pacientes após 12 meses de trastuzumabe”.

Sobre o estudo

PERSEPHONE é um estudo randomizado, fase III, de não-inferioridade, que compara o uso de trastuzumabe no câncer de mama HER2+ em estádio inicial por 6 e 12 meses. As pacientes foram estratificadas por status de receptor hormonal, tipo de quimioterapia (CT) e tempo de quimioterapia e trastuzumabe.

O endpoint primário foi a sobrevida livre de doença a partir do diagnóstico (primeira recaída ou morte por qualquer causa). As participantes (n=4089) foram randomizadas (1:1) para receber trastuzumabe por 6 ou 12 meses. As pacientes também receberam quimioterapia (baseada em antraciclina, taxano ou a combinação de ambas) enquanto participavam do estudo.

O estudo avaliou a não inferioridade de 6 meses (5% 1-sided significance, 85% power), definindo a não inferioridade como 'não pior que 3%' abaixo dos 12 meses e assumindo 80% de sobrevida livre de doença em 4-anos. A análise de sobrevida livre de doença pré-planejada definitiva exigiu 500 eventos.

Resultados

Entre outubro de 2007 e julho de 2015, 4089 pacientes foram randomizados em 152 locais no Reino Unido. Entre as pacientes, 69% eram ER+; 41% receberam quimioterapia à base de antraciclina (A); 49% receberam antraciclina e taxano (T); 10% receberam quimioterapia à base de taxano; 85% foram submetidas à quimioterapia adjuvante e o trastuzumabe sequencial foi oferecido a 54% das participantes. Em uma mediana de acompanhamento de 4,9 anos, houve 319 (8%) mortes e 500 (12%) eventos de sobrevida livre de doença.

Os pesquisadores descobriram que 89,4% das mulheres no braço de 6 meses e 89,8% no braço de 12 meses estavam vivas e livres de doença em quatro anos. Com uma taxa de sobrevida livre de doença em 4 anos de 89% (95% IC 88 - 91) em ambos os braços, o hazard ratio (HR) do limite de não-inferioridade foi estabelecido em 1,29.

Além disso, apenas 4% das mulheres no grupo de 6 meses interromperam o trastuzumabe precocemente devido a problemas cardíacos, em comparação com 8% no grupo de 12 meses (p <0,0001).

Em conclusão, o estudo demonstrou que 6 meses de trastuzumabe não foi inferior a 12 meses, suportando a redução da duração padrão do tratamento com trastuzumabe. Agora, os pesquisadores estão analisando os resultados para determinar o impacto do tempo de tratamento na qualidade de vida, com feedback qualitativo das participantes do estudo. Uma análise detalhada de custo-efetividade também está em andamento.

Para Barrios, é fundamental reconhecer que com os resultados mais recentes do estudo Aphinity, pelo menos para um grupo de mulheres com um maior risco de recorrência, o tratamento com bloqueio duplo é superior ao trastuzumabe como agente isolado. “Uma pergunta que deve fazer parte de uma análise mais detalhada do PHERSEPHONE é se existe algum subgrupo de pacientes (talvez com maior risco) que possa necessitar um tempo maior de tratamento ou até mesmo tratamento com duplo bloqueio. Vale lembrar que o FDA americano aprovou o uso de neratinib em pacientes previamente tratadas com trastuzumabe com base nos resultados do estudo EXTENET, o que indica que algumas pacientes se beneficiam de um tratamento mais prolongado.  Embora a controversa seja intensa, na minha opinião é improvável que estes estudos consigam responder todas estas perguntas de forma definitiva, e muitas vezes vamos ter que definir condutas com base a interpretação de resultados ou subgrupos”, afirma.

“No fim das contas, o tratamento adjuvante de câncer de mama HER2 positivo permanece como um dos grandes sucessos da oncologia moderna. A melhor forma de melhorar ainda mais os índices de cura alcançados atualmente passa pela capacidade de identificar pacientes com categorias de risco diferentes e que devam receber tratamentos diferentes e com duração distinta”, conclui.

O estudo foi financiado pelo National Institute for Health Research (NIHR), no Reino Unido.

Referência:  Abstract 506: PERSEPHONE: 6 versus 12 months (m) of adjuvant trastuzumab in patients (pts) with HER2 positive (+) early breast cancer (EBC): Randomised phase 3 non-inferiority trial with definitive 4-year (yr) disease-free survival (DFS) results. - Helena Margaret Earl et al