Mais uma vez, o melanoma está entre as neoplasias com maior mudança na prática clínica. Em artigo, os médicos Francisco Belfort, Alberto Wainstein e Rafael Schmerling, membros Grupo Brasileiro de Melanoma (GBM), discutem os progressos que impactaram o tratamento da doença.

*Por Francisco Belfort, Alberto Wainstein e Rafael Schmerling

Um dos artigos de maior impacto em 2017 foi a publicação de Faries e colaboradores na NEJM dos resultados parciais, mas já definitivos, do MSLT-2. Neste estudo, pacientes com biópsia do linfonodo sentinela (BLS) positiva foram randomizados para serem submetidos à linfadenectomia radical ou acompanhamento periódico com ultrassom linfonodal com Doppler, e linfadenectomia em caso de recorrência.

O estudo não demonstrou diferença de sobrevida entre os dois grupos de pacientes operados após a BLS positiva ou o grupo de seguimento. No grupo dos pacientes somente observados, a taxa de recidiva local foi de 26%, enquanto 8,4% dos pacientes submetidos à dissecção ainda tiveram recidivas tardias. A interpretação foi que a linfadenectomia terapêutica tardia seria capaz de resgatar os pacientes com progressão local e, portanto, teria a mesma eficácia terapêutica que a dissecção complementar após BLS positiva. A partir destes dados, os autores passaram a contraindicar a linfadenectomia complementar para os pacientes com BLS positiva.

Em dezembro último, lemos “Sentinel Lymph Node Biopsy and Management of Regional Lymph Nodes in Melanoma: American Society of Clinical Oncology and Society of Surgical Oncology Clinical Practice Guideline Update”, publicado na JCO; os autores discutem com muita propriedade o estudo MSLT-2 e sua conclusão em que se deixaria de indicar a linfadenectomia, mesmo após o diagnóstico de um linfonodo sentinela (LNS) comprometido.

O painel desta diretriz ressalta que a decisão de complementar ou não a linfadenectomia deve ser discutida com muita parcimônia, considerando não haver diferença em sobrevida melanoma-específica, que há percentual significativo de linfedema pós-linfadenectomia e que 66% dos volumes tumorais nos linfonodos sentinela positivos eram de 1.01 mm. O painel ainda tenta estabelecer quais seriam os fatores de alto ou baixo risco para positividade no linfonodo sentinela e reforça que os pacientes em observação foram seguidos de maneira altamente cuidadosa, incluindo ultrassom seriado das cadeias linfonodais de primeira linha, o que permitiu o diagnóstico e intervenção em pacientes com recidiva ainda muito precoce (subclínica).

A aderência e o treinamento dos profissionais que realizam a ultrassonografia de seguimento são fatores essenciais para o sucesso desta estratégia e devem ser considerados para a decisão. A disponibilidade de novas drogas para o tratamento do melanoma pode comprometer a avaliação de sobrevida e, com as importantes diferenças de acesso aos novos agentes, a reprodutibilidade destes resultados nos pacientes brasileiros, sobretudo naqueles tratados no sistema público de saúde (SUS).

Assim, apesar do achado de que a linfadenectomia logo após a BLS positiva não demonstrou aumento de sobrevida, a melhor conduta para estes pacientes ainda deve ser individualizada e discutida de acordo com as condições de seguimento e opções terapêuticas disponíveis nas recorrências, posição oficial do Grupo Brasileiro de Melanoma (GBM).

O cenário do tratamento adjuvante foi radicalmente modificado a partir de dois estudos publicados em 2017. Depois de muitos anos em que interferon foi a única alternativa para o tratamento adjuvante do melanoma, tivemos em 2016 a publicação dos dados de ipilimumabe comparado com observação. O grupo dos pacientes tratados teve redução do risco de morte de 28% (HR 0,72; IC95% 0,58-0,88; p=0,001) em comparação com o seguimento exclusivo.

A principal crítica a este estudo foi a dose utilizada de ipilimumabe, 10mg/kg. Neste regime, a toxicidade foi muito mais importante do que se observa na dose de 3mg/kg e 5 pacientes (1%) morreram em decorrência da toxicidade.

Em 2017, os dados da comparação de nivolumabe (2mg/kg IV a cada 2 semanas, por um ano) e ipilimumabe (10mg/kg IV a cada 3 semanas por 4 ciclos, seguido de 1 aplicação a cada 12 semanas até concluir 1 ano) foram publicados.

Neste estudo, em que o desfecho primário foi sobrevida livre de doença, a redução do risco de recidiva ou morte por melanoma entre os pacientes que receberam nivolumabe foi de 35% (HR 0,65; IC95% 0,51-0,83; p<0,001) em comparação com ipilimumabe.

Em contrapartida, no campo da terapia-alvo, o estudo que teve impacto de mudança de prática clínica foi o da comparação de dabrafenibe e trametinibe versus observação em pacientes com melanoma com mutação BRAF, no estágio III, operados. Até este momento, nenhuma terapia-alvo isolada havia se mostrado definitivamente eficaz para o tratamento adjuvante de qualquer tumor. Neste estudo, os pacientes tratados por um ano com a combinação tiveram redução de 53% (HR 0,47; IC95% 0,39-0,58; p<0,001) no risco de recidiva e de 43% (HR 0,57; IC95% 0,42-0,79; p<0,006) no risco de morte.

Na população com a mutação BRAF não há definição da melhor estratégia para o tratamento adjuvante, mas felizmente as alternativas nesse cenário em melanoma superam o impacto da maioria dos tratamentos adjuvantes em oncologia.

Por fim, depois de anos de frustração no tratamento do melanoma, desde 2010 temos observado uma revolução no manejo da doença. Imunoterapia e terapia-alvo vinham rapidamente se desenvolvendo no cenário metastático e agora o benefício começa a se estender para a doença precoce. Junto com os dados do uso do linfonodo sentinela e o impacto da dissecção linfonodal complementar, esperamos que os pacientes consigam melhores resultados, com menor morbidade. Todos esses avanços levam a novas perguntas que deverão ser respondidas nos próximos anos, mas uma certeza permanece: a informação e a prevenção ainda são as melhores ferramentas para vencer o melanoma.

*Sobre os autores:
Francisco Belfort é cirurgião oncologista, membro fundador do Grupo Brasileiro de Melanoma (GBM)
Alberto Wainstein é cirurgião oncologista, diretor internacional do Grupo Brasileiro de Melanoma (GBM)
Rafael Schmerling é oncologista clínico da Beneficência Portuguesa e diretor científico do Grupo Brasileiro de Melanoma (GBM)