Em 2017, a cirurgia oncológica consolidou avanços importantes no tratamento do câncer de cabeça e pescoço. Luiz Paulo Kowalski (foto) e Renan Lira, do Departamento de Cabeça e Pescoço do AC Camargo Cancer Center, analisam os destaques do ano. Na área de oncologia clínica, o ano de 2017 foi marcado pela consolidação da imunoterapia como opção efetiva de tratamento no câncer de cabeça e pescoço refratário a platina e por tentativas de ampliar suas indicações para outros cenários. A análise é do oncologista Thiago Bueno, do A.C.Camargo Cancer Center.
As prioridades no tratamento multidisciplinar de pacientes com câncer de cabeça e pescoço concentram-se no controle oncológico e na preservação ou reabilitação funcional e estética. Com respeito à cirurgia oncológica, a atenção tem se voltado para novas tecnologias e o desenvolvimento de abordagens minimamente invasivas e acessos alternativos.
Em 2017, consolidou-se o emprego de técnicas de planejamento e impressão tridimensional para reconstrução de defeitos crânio-maxilares complexos, o uso da cirurgia robótica transoral (TORS) como alternativa para desintensificar o tratamento de pacientes com carcinomas de orofaringe HPV-relacionados, cirurgias minimamente invasivas videoassistidas de base de crânio, assim como cirurgias endoscópicas e robóticas de pescoço com uso de acesso remoto (retroauricular) no Brasil.
| 2017 consolidou o emprego de cirurgias endoscópicas e robóticas de pescoço, com acesso remoto |
A redução do custo da tecnologia de impressão 3D facilitou o uso de prototipagem em reconstrução de defeitos ósseos crânio-maxilares resultantes de ressecções oncológicas. Isso tem permitido melhores resultados funcionais e estéticos, além da diminuição do tempo cirúrgico, já que o planejamento da ressecção e a confecção do retalho deixaram de ser intra-operatórios e passaram a ser pré-operatórios (baseados em imagem tridimensional de tomografia computadorizada) e resultam em retalhos e enxertos ósseos customizados que encaixam milimetricamente no defeito cirúrgico específico de cada paciente.
A cirurgia robótica teve notável desenvolvimento na última década, tornando-se, em vários países do mundo o método mais utilizado para alguns procedimentos oncológicos. Em cabeça e pescoço, a robótica reativou o uso da cirurgia como alternativa para tratamento de tumores da orofaringe e trouxe uma nova alternativa minimamente invasiva para tratamento de tumores de laringe supra-glótica, por via transoral (TORS), significativamente menos mórbida do que acessos clássicos transcervicais ou transmandibulares. Com o aumento da incidência de carcinomas HPV-relacionados da orofaringe, esta evolução técnica consolidou-se e hoje substituiu a radioterapia como tratamento padrão para esses tumores, especialmente em casos iniciais (T1-T2). Ela também pode ser aplicada a casos selecionados de tumores T3 ou T4, reduzindo a intensidade da radioterapia associada ou não à quimioterapia, com consequente redução da notável morbidade da radioquimioterapia, até recentemente utilizada para tratamento exclusivo e associada a estenoses faríngeas e transtornos da deglutição em pelo menos um terço dos casos tratados.
| Tecnologia de impressão 3D tem permitido melhores resultados funcionais e estéticos, além da diminuição do tempo cirúrgico |
O comportamento biológico menos agressivo de carcinomas de orofaringe associados a HPV, assim como a maior taxa de sucesso do tratamento, seja cirúrgico ou não cirúrgico, continua a estimular a busca por meios de desintensificar essas terapias para reduzir a morbidade e sequelas precoces e tardias a elas relacionadas. Vários são os estudos prospectivos sendo realizados neste momento com esse objetivo, incluindo diversos que exploram o uso da TORS.
Segurança e eficácia
A consolidação da cirurgia robótica em outras especialidades e mesmo em cabeça e pescoço, com o uso da TORS, tem estimulado o estudo e descrição de novos acessos para procedimentos cirúrgicos cervicais, que se mostraram possíveis com os sistemas robóticos disponíveis. Esta tendência se iniciou na Ásia, especialmente na Coréia do Sul, onde hoje tireoidectomia e esvaziamentos cervicais robóticos são utilizados de forma rotineira. Alguns grupos asiáticos já publicam experiências acima dos mil casos, demonstrando segurança e eficácia. Fora do continente asiático, também grupos nos Estados Unidos e Europa passaram a implementar essas técnicas. Com tantas evidências científicas, atualmente os guidelines como os da ATA aceitam claramente essas técnicas como alternativa a ser oferecida a pacientes selecionados.
Na América do Sul, a equipe do AC Camargo Cancer Center recebeu treinamento e supervisão da equipe da Yonsei University de Seoul e implantou essas técnicas no Brasil, em uma iniciativa pioneira, hoje plenamente consolidada. Atualmente, o grupo tem mais de 150 casos utilizando acesso retroauricular para tratamento de tumores de glândula submandibular, tireóide, paratireóde e esvaziamentos cervicais. Reconhecida internacionalmente, a equipe já tem 4 publicações demonstrando a segurança, factibilidade e resultados oncológicos iniciais comparáveis às técnicas convencionais, sem cicatrizes cervicais visíveis e com menor incidência de linfedema pós-esvaziamento cervical. Em agosto de 2018 será realizado em São Paulo o III Congresso Internacional de Cirurgia Robótica e Endoscópica por Acesso Retroauricular.
Finalmente, uma série de complexos procedimentos cirúrgicos primários e de resgate para tratamento de tumores de base de crânio, até recentemente realizados por acessos faciais associados a sequelas significativas, vem sendo gradativamente substituídos por cirurgias endoscópicas endonasais. Entre eles destacam-se nasofaringectomias e ressecções de tumores nasais e etmoidais. Estas cirurgias, meticulosamente realizadas com princípios oncológicos por equipes treinadas, têm demonstrado resultados de controle loco-regional e de sobrevida iguais ou superiores às técnicas convencionais.
Deve-se ressaltar, no entanto, que existem limites anatômicos que impedem tecnicamente o seu emprego para a maior parte dos pacientes com tumores avançados nessas localizações.
Consolidação da imunoterapia
Por Thiago Bueno, oncologista do A.C.Camargo Cancer Center
Na área de oncologia clínica, o ano de 2017 foi marcado pela consolidação da imunoterapia como opção efetiva de tratamento no câncer de cabeça e pescoço refratário a platina e por diversos estudos tentando ampliar suas indicações para outros cenários. Além disso tivemos alguns estudos em doença localmente avançada, doença metastática e o embasamento de alguns conceitos em carcinoma de nasofaringe.
Em maio foi publicado no Journal of Clinical Oncology o estudo Keynote 0551, um estudo de fase 2 que avaliou o pembrolizumabe em 171 pacientes com câncer de cabeça e pescoço recidivado ou metastático refratários à platina e cetuximabe, demonstrando taxa de resposta de 16% com uma duração mediana de resposta de 8 meses e sobrevida global mediana de 8 meses, resultados satisfatórios nessa população de péssimo prognóstico.
Esses dados se somam aos resultados do estudo Checkmate 1412, publicado em novembro de 2016 no New England Journal of Medicine, com um desenho prospectivo e randomizado de fase 3 comparando nivolumabe versus terapia sistêmica padrão (metotrexate, docetaxel ou cetuximabe) em pacientes com câncer de cabeça e pescoço recidivado ou metastático com progressão até 6 meses após terapia baseada em platina. O estudo demonstrou ganho significativo de sobrevida global (7,5 x 5,1 meses de SG mediana – p=0,01) em favor de nivolumabe.
Em junho foram publicados no Lancet Oncology3 os dados de uma ampla análise de qualidade de vida deste estudo, favorecendo nivolumabe nestes desfechos cada vez mais valorizados atualmente, que colocaram a droga como terapia padrão neste cenário.
O congresso da ESMO de 2017 também trouxe dados importantes em imunoterapia para pacientes com doença refratária a platina. Estudos de fase 1 e 2 demonstraram atividade neste mesmo cenário de duas outras drogas, Atezolizumab e Durvalumab (abstracts 1042-O e 1044-O), com taxas de resposta e sobrevida bastante semelhantes.
Ainda, uma subanálise do estudo CheckMate 141 (abstract 1043-O), demonstrou que há benefício num subgrupo de pacientes de se manter tratamento com nivolumabe após progressão de doença, com 24% dos pacientes tratados nesse contexto atingindo alguma redução de lesões tumorais. Estes dados confirmam alguns conceitos sobre mecanismo de ação dos inibidores de checkpoint, mostrando que em pacientes derivando benefício clínico do tratamento e sem toxicidade, manter a droga mesmo após progressão radiológica é uma opção.
Por fim, os resultados do KEYNOTE 040 (LBA 045), estudo de fase 3 de pembrolizumabe em segunda linha foram apresentados. Houve superioridade do pembrolizumabe versus quimioterapia em taxa de resposta e sobrevida global, que embora clinicamente significativa, não atingiu significância estatística devido ao desenho do estudo. Apesar disso, nas discussões após a apresentação, a interpretação foi que o estudo vem a confirmar a efetividade destas drogas neste cenário.
Já o congresso desse ano da ASCO trouxe estudos iniciais de segurança e factibilidade de imunoterapia em outros cenários. Pembrolizumabe foi avaliado em 21 pacientes com câncer de cabeça e pescoço estágios III-IV não metastáticos ressecáveis, HPV negativos, com 1 aplicação neoadjuvante à cirurgia (abstract 6012), sendo mantido de maneira adjuvante em pacientes de alto risco (extensão extracapasular e/ou margem positiva).
O tratamento foi bem tolerado, sem eventos adverso sérios ou complicações/atrasos na cirurgia, e foi observado características patológicas de resposta ao tratamento em 43% dos espécimes cirúrgicos com 48% apresentando downstaging clínico-patológico.
Um segundo estudo (abstract 6011) avaliou o uso de pembrolizumabe concomitante a quimiorradioterapia baseada em cisplatina em 27 pacientes com doença localmente avançada estágios III-IVB. O uso do pembrolizumabe foi seguro, com 3 pacientes (11%) necessitando interrupção por efeitos adversos, não houve aumento de toxicidade do tratamento, com 100% e 85% dos pacientes recebendo as doses planejadas de radioterapia e cisplatina respectivamente e a taxa de resposta completa ao tratamento foi de 78%. Estes e outros estudos estão em andamento para avaliar o papel de imunoterapia em outros cenários de tratamento de tumores de cabeça e pescoço localmente avançados.
Doença localmente avançada
Na doença localmente avançada também tivemos publicações de estudos importantes. Foi apresentado na ASCO desse ano, e recentemente publicado no Journal of Clinical Oncology4 (ahead of print), o estudo indiano prospectivo e randomizado de fase 3 que comparou cisplatina semanal 30 mg/m2 versus 100 mg/m2 a cada 3 semanas concomitante a radioterapia.
Embora permitisse a inclusão de pacientes candidatos a tratamento definitivo, 90% da amostra era de pacientes em tratamento adjuvante com mais de 90% dos pacientes portadores de primário em cavidade oral.
Foram randomizados 300 pacientes e após um seguimento mediano de 20 meses o uso de cisplatina semanal se mostrou inferior em taxa de recidiva locorregional em 2 anos (38,6 x 24,6% - HR=1,76 (1,11-2,79) - p=0,014), sem diferença em sobrevida global até o momento.
Apesar da crítica em relação a dose de cisplatina utilizada no braço semanal, e da população majoritariamente em cenário adjuvante, este estudo reforça que a dose padrão de cisplatina concomitante a radioterapia em pacientes com doença localmente avançada é de 100 mg/m2 a cada 3 semanas, embora seja justificável o uso de doses semanais desde que com dose cumulativa adequada (40 mg/m2 semanal).
Outro estudo5 importante em doença locorregional avançada, o GSTCC (Gruppo di Studio Tumori della Testa e del Collo) Italian Colaborative Study Group, de quimioterapia de indução seguido de quimio(bio)radioterapia versus quimio(bio)radioterapia, teve seus resultados publicados em setembro na Annals of Oncology.
Com um desenho 2x2, foram randomizados 421 pacientes com carcinoma a epidermóide de cabeça e pescoço localmente avançado (cavidade oral, orofaringe e hipofaringe), para quimioterapia de indução com esquema TPF por 3 ciclos seguido de tratamento local versus tratamento local upfront (desfecho primário: sobrevida global).
Havia uma segunda randomização para quimioterapia ou cetuximabe concomitante a radioterapia (desfecho co-primário: toxicidade). Com um seguimento mediano de 44 meses a sobrevida global foi significativamente superior no braço quimioterapia de indução (Mediana de 54 x 31 meses e SG 3 anos de 57 x 46% - HR 0.74; 95% CI 0.56–0.97; P = 0.031), assim como taxa de resposta completa (42 x 28% - p=0,0028), controle locorregional (59 x 52% - p=0,036) e sobrevida livre de progressão (mediana de 30 x 18 meses - p=0,013).
Outro dado importante foi que, neste estudo, o compliance ao tratamento de indução foi alto (92%) e a toxicidade manejável. Apesar da limitação do desenho 2x2, este estudo coloca a quimioterapia de indução como opção segura e efetiva para pacientes selecionados.
Doença metastática
Destacando doença metastática, cabe citar estudo6 publicado na Lancet Oncology em março, que avaliou em estudo prospectivo e randomizdo de fase 2, terapia alvo com buparlisib (um inibidor da PI3 quinase) combinado a quimioterapia com paclitaxel versus paclitaxel e placebo, em segunda linha de tratamento de câncer de cabeça e pescoço recidivado ou metastático.
Foram incluídos 158 pacientes e foi demsontrando benefício significativo da adição do buparlisib em seobrevida livre de progressão (4,6 x 3,5 meses – HR=0·65 [95% CI 0·45-0·95], p=0·011), que era o desfecho primário do estudo. Outros desfechos também favoreceram o buparlisib como taxa de resposta (39 x 14% - p=0·00031) e sobrevida global (10,4 x 6,5 meses - HR 0·72 [95% CI 0·49–1·04]; p=0,04). Esse estudo demonstrou efetividade do buparlisib nesse cenário, e são aguardados estudos de fase 3 que venham a comprovar essa eficácia.
Carcinoma de nasofaringe
Finalizando, para carcinoma de nasofaringe também tivemos novidades interessantes, especialmente no congresso da ASCO. Como o papel da quimioterapia adjuvante após quimiorradioterapia é controverso, estudo prospectivo e randomizado de fase 3 (abstract 6002)7 randomizou 104 pacientes portadores de carcinoma de nasofaringe estágios IIB-IV e com DNA EBV detectável após 6-8 semanas do término da quimiorradioterapia para quimioterapia adjuvante com cisplatina e gemcitabina por 6 ciclos versus observação.
Após seguimento mediano de 6,5 anos não houve diferença em sobrevida livre de recidiva em 5 anos (58,2 x 57,3% - HR=0,92 (0,51-1,66) p=0,79) ou sobrevida global em 5 anos (66,2 x 67,6 – HR=1,09 (0,57-2,11) p=0,92) para grupo quimioterapia em comparação com observação. Ainda no mesmo tema, outro estudo prospectivo e randomizado de fase 3 (abstract 6006), demonstrou não inferioridade do uso de cisplatina semanal 40 mg/m2 concomitante a radioterapia em comparação com cisplatina 100 mg/m2 a cada 3 semanas em estágios II-IVB (n=526) com sobrevida livre de recidiva em 2 anos de 93 x 89% (HR=1,21 (0,68-2,16) p=0,504) respectivamente.
A quimioterapia de indução também foi tema de alguns estudos em nasofaringe. O primeiro, apresentado na ASCO (abstract 6005), demonstrou benefício de quimioterapia neoadjuvante com esquema CF x 2 em carcinoma de nasofaringe estágios III-IVB (n=476), com ganho significativo em sobrevida livre de doença em 3 anos (82 x 74,1% - HR=0,67 (0,47-0,94) p=0,028). Esse resultado se soma a outro estudo prospectivo e randomizado de fase 3 publicado na Lancet Oncology7 em novembro de 2016, também demonstrando superioridade de quimioterapia de indução seguido de quimiorradioterapia versus quimiorradioterapia, desta vez com esquema TPF, demonstrando ganho em sobrevida livre de recidiva (80 x 72% em 3 anos – HR=0·68, 95% CI 0·48-0·97; p=0·034).
Esses estudos corroboram o racional teórico que, em pacientes com câncer de nasofaringe, nos quais se julgue necessário oferecer tratamento sistêmico, é mais seguro e efetivo fazê-lo no cenário neoadjuvante ao tratamento local.
Referências:
1 - Baumi J et al. Pembrolizumab for Platinum- and Cetuximab-Refractory Head and Neck Cancer: Results From a Single-Arm, Phase II Study. J Clin Oncol. 2017 May 10;35(14):1542-1549.
2 - Ferris RL et al. Nivolumab for Recurrent Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1856-1867.
3 - Harrington KJ et al. Nivolumab versus standard, single-agent therapy of investigator's choice in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (CheckMate 141): health-related quality-of-life results from a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Aug;18(8):1104-1115.
4 - Noronha V et al. Once-a-Week Versus Once-Every-3-Weeks Cisplatin Chemoradiation for Locally Advanced Head and Neck Cancer: A Phase III Randomized Noninferiority Trial. J Clin Oncol. 2017 Dec 8:JCO2017749457.
5 - Ghi MG et al. Induction TPF followed by concomitant treatment versus concomitant treatment alone in locally advanced head and neck cancer. A phase II-III trial. Ann Oncol. 2017 Sep 1;28(9):2206-2212.
6 - Soulieres D et al. Buparlisib and paclitaxel in patients with platinum-pretreated recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (BERIL-1): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017 Mar;18(3):323-335.
7 - Sun Y et al. Induction chemotherapy plus concurrent chemoradiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy alone in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: a phase 3, multicentre, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016 Nov;17(11):1509-1520.
