Os principais avanços em ginecologia oncológica em 2017 são tema da análise de Gustavo Guitmann, Glauco Baiocchi, Luiza de Freitas Maciel, Eduardo Paulino e Angélica Nogueira-Rodrigues, membros do Grupo Brasileiro de Tumores Ginecológicos (EVA/GBTG). Entre os destaques estão os estudos LION DESKTOP III e ARIEL3, em câncer epitelial de ovário (CEO), SENTICOL 2 em câncer de colo de útero, e o PORTEC III, além das diretrizes da ASCO para seguimento clínico e avaliação linfonodal no câncer de endométrio.

 Em 2017, resultados de esperados estudos na gineco-oncologia foram apresentados, como o LION, importante análise sobre o papel da linfadenectomia sistemática na cirurgia de citorredução primária de pacientes com câncer epitelial de ovário (CEO), e o DESKTOP III que avaliou o valor da citorredução em pacientes com CEO recidivadas. Os estudos de fase III SOLO2 e ARIEL3, também no contexto de CEO recidivado, corroboraram os achados dos estudos SOLO1 e NOVA, levando a significativo aumento de sobrevida livre de progressão (SLP), com os inibidores da enzima PARP (iPARP) olaparibe e rucaparibe em manutenção, respectivamente.

Em câncer de colo de útero, a tendência na tentativa de diminuir a morbidade cirúrgica em pacientes selecionados, “Less for More”, ganhou força com a apresentação do SENTICOL 2 que avaliou a pesquisa de linfonodo sentinela na doença inicial e com a publicação de Baiocchi et al. que analisou a necessidade de parametrectomia em pacientes de baixo risco.

No câncer de endométrio, o PORTEC III avaliou o papel da quimioterapia associada à radioterapia. Neste ano, a Sociedade Americana de Ginecologia Oncológica (SGO) publicou importantes diretrizes para orientação do seguimento clínico das pacientes com câncer ginecológico e para avaliação linfonodal em câncer de endométrio com a técnica de linfonodo sentinela. Ainda com dados preliminares no câncer ginecológica, a imunoterapia trouxe resultados muito promissores para pacientes com neoplasia trofoblástica gestacional resistente.

Câncer de ovário

Tratamento cirúrgico: Estudos LION (Lymphadenectomy in Ovarian Neoplasms) e AGO DESKTOP III/EnGOT OV20

A citorredução sem doença macroscópica residual mantém-se como principal fator prognóstico no tratamento do câncer epitelial de ovário (CEO) avançado. Porém, a realização da linfadenectomia no momento da citorredução ainda é motivo de controvérsia.

Os resultados do estudo LION¹ foram apresentados em 2017 em 2 importantes congressos internacionais, ASCO e ESGO. Trata-se de estudo prospectivo de fase III que incluiu 647 pacientes (estádios IIB-IV) submetidas a citorredução sem macroscópica doença residual randomizando as pacientes com linfonodos clinicamente negativos entre linfadenectomia sistemática ou não. A mediana de linfonodos ressecados foi de 57, sendo encontrados comprometidos em 56% dos casos.

Os resultados mostraram maior tempo operatório, maior perda sanguínea, maior uso de antibióticos, maior número de relaparotomias por complicações e maior número de óbitos em 60 dias de pós-operatório para o grupo submetido à linfadenectomia. Não houve diferença entre os grupos em sobrevida global (SG), objetivo primário do estudo: 65,5 meses no grupo submetido à linfadenectomia e 69,2 meses no grupo com conduta conservadora (p=0,65). Além disso, a mediana de sobrevida livre de doença (SLD) foi de 25,5 meses em ambos.

Os investigadores concluíram que a realização da linfadenectomia sistemática em pacientes com linfonodos clinicamente negativos após citorredução ótima (sem doença residual) não tem impacto em sobrevida global e aumenta significativamente a morbidade

Outro importante estudo em CEO teve seus resultados parciais apresentados na ASCO e ESGO. Trata-se do DESKTOP III², estudo fase III prospectivo randomizado que teve como objetivo avaliar o papel da citorredução no CEO recidivado. Foram incluídas 408 pacientes com tumores recidivados platino sensíveis e com AGO escore “positivo” (ECOG 0, citorredução primária completa e ascite <500ml). As pacientes foram randomizadas para citorredução secundária ou não, antes de quimioterapia baseada em platina. Receberam citorredução ótima 72,5% das pacientes e a sobrevida livre de progressão (SLP) no grupo que recebeu cirurgia teve ganho mediano de 5,6 meses (19,6 vs. 14 meses; p<0,001). Porém, o ganho em SLP foi restrito às pacientes que tiveram citorredução completa. A mortalidade em até 180 dias foi semelhante entre os grupos, sugerindo segurança da cirurgia, mas os dados de SG ainda estão imaturos. Uma importante crítica ao estudo é que o método RECIST foi usado para avaliar a SLP, podendo haver um viés a favor do grupo operado, já que as lesões avaliadas podem ter sido retiradas na cirurgia.

Referências:

1 - LION: Lymphadenectomy in ovarian neoplasms—A prospective randomized AGO study group led gynecologic cancer intergroup trial. - J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 5500) - J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 5500).

2 - Randomized controlled phase III study evaluating the impact of secondary cytoreductive surgery in recurrent ovarian cancer: AGO DESKTOP III/ENGOT ov20. - J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 5501) - J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 5501)

Tratamento sistêmico: SOLO2, ARIEL 3, ICON 8

No tratamento sistêmico do CEO, o resumo de 2017 é menos quimioterapia e mais droga alvo direcionada. A maioria das pacientes com CEO se apresenta ao diagnóstico em estágio avançado da doença e 80% destas pacientes recidivam após o tratamento de primeira linha. As pacientes frequentemente respondem novamente à quimioterapia, particularmente à base de platina, mas quase inevitavelmente têm novas recidivas, e a maioria morre em decorrência de falha terapêutica. Tratamentos que evitem recidivas, ou que aumentem o intervalo livre de recorrência, são essenciais para melhorar a sobrevida e a qualidade de vida das pacientes com a doença.

Nesta busca, os inibidores de PARP (iPARP) são o maior desenvolvimento na terapia do CEO desde a introdução dos medicamentos à base de platina, no final da década de 1970 e início da década de 1980, e dois importantes estudos com esta classe de medicamentos foram apresentados em 2017.

No cenário da doença recidivado platino sensível, 294 pacientes com mutação em um dos genes BRCA, o estudo de fase III SOLO2³ mostrou uma redução de 70% no risco de progressão ou morte com o uso do inibidor de PARP olaparibe na dose de 300mg BID comparado ao placebo.

De acordo com revisão cega central, a sobrevida livre de progressão (SLP) nas pacientes randomizadas para olaparibe foi de 30,2 meses versus 5,5 meses no braço placebo (HR 0,25; 95% IC, 0,18-0,35; P <0,0001). Cabe ressaltar que 40% das pacientes haviam recebido 3 ou mais linhas prévias de quimioterapia. O tempo para início da primeira terapia subsequente ou morte, objetivo secundário do estudo, foi 27,9 meses no braço do tratamento comparado a 7,1 meses no braço placebo (p <0,0001). Com a formulação de 300mg, as pacientes receberam neste estudo duas pílulas ao dia, comparado a 16 pílulas (no total, 400mg BID) ao dia no estudo de fase II que o antecedeu.

A terapia de manutenção com o inibidor de PARP rucaparibe também aumentou em 77% a SLP no CEO recorrente BRCA mutado. Também houve ganho de SLP para as pacientes que receberam o inibidor da PARP independente da positividade do teste para avaliar deficiência da recombinação homológa (perda da heterozigosidade – LOH). Os resultados são do estudo ARIEL3⁴, um dos late-breaking abstracts selecionados para o Congresso ESMO 2017.

O estudo ARIEL 3 incluiu 564 pacientes com câncer de ovário de alto grau. As pacientes elegíveis receberam ≥2 terapias anteriores à base de platina, apresentavam doença sensível à platina (progressão da doença ≥ 6 meses após a penúltima platina) e obtiveram uma resposta completa (RECIST v1.1) ou resposta parcial (RECIST v1.1 ou critérios CA-125 do Gynecologic Cancer InterGroup) para sua exposição mais frequente à platina.

As pacientes foram randomizadas 2:1 para terapia de manutenção com rucaparibe (n=375; 600 mg oral BID) ou placebo (n=189). O endpoint primário foi sobrevida livre de progressão, medida sequencialmente em três grupos caso o benefício fosse encontrado no grupo anterior: no grupo 1, foram incluídas pacientes com mutação em BRCA (germinativa ou somática); no grupo 2, pacientes com recombinação homóloga deficiente (BRCA mutado ou BRCA selvagem com alto grau de perda de heterozigosidade genômica - LOH) ; e, no grupo 3, a população intent to treat (população inteira do estudo).A sobrevida livre de progressão também foi avaliada por avaliação central independente cega (endpoint chave secundário) e status LOH em pacientes com câncer de ovário BRCA selvagem (endpoint exploratório).

Rucaparibe levou a uma melhoria estatisticamente significativa na sobrevida livre de progressão nos três grupos. A sobrevida livre de progressão aumentou de 5,4 meses para 16,6 meses (grupo 1), 13,6 meses (grupo 2) e 10,8 meses (grupo 3), com hazard ratio de 0,23, 0,32 e 0,36, respectivamente. A melhora na sobrevida livre de progressão foi maior no grupo BRCA mutado, que teve um aumento de 77%, mas não foi restrita a ele.

Nas análises exploratórias, as pacientes sem mutação BRCA (tipo selvagem) foram divididas em LOH alto e baixo. Como esperado, pacientes com LOH alto apresentaram maior impacto na sobrevida livre de progressão em comparação com aqueles com LOH baixo. No entanto, em ambos os subgrupos, rucaparibe foi melhor que o placebo.

Outra análise interessante foi realizada em pacientes com doença residual mensurável após a quimioterapia com platina. Pacientes nos grupos 1, 2 ou 3 apresentaram taxa de resposta global de 37,5, 27,1 e 18,4% no braço do rucaparibe comparado a 8,7, 7,3 e 7,6% no braço do placebo. Segundo os autores, era esperado que o teste LOH distinguisse os respondedores dos não respondedores, mas os grupos de LOH alto e baixo se beneficiaram. No entanto, a magnitude do benefício de sobrevida livre de progressão foi maior nos pacientes com BRCA selvagem/LOH alto.

O perfil de segurança foi consistente com os estudos anteriores de fase II. Os eventos adversos ≥ grau 3 relacionados com o tratamento mais comuns foram anemia (18,8% e 0,5%) e aumento de alanina/aspartato aminotransferase (10,5% rucaparibe; 0% placebo). Na data de cut off (15 de abril de 2017), 13,4% (rucaparib) e 1,6% (placebo) dos pacientes interromperam o tratamento devido a eventos adversos (excluindo a progressão da doença); 1,6% (rucaparibe) e 1,1% (placebo) dos pacientes morreram devido a eventos adversos (incluindo a progressão da doença).

O aguardado estudo clínico ICON8⁵ apresentado na ESMO 2017 revelou resultados que corroboram o padrão de paclitaxel a cada três semanas no tratamento de primeira linha do câncer de ovário epitelial em mulheres ocidentais. Os achados do ICON8 contrastam com os dados do estudo japonês JGOG3016, que mostrou aumento significativo na sobrevida livre de progressão mediana (SLP) e sobrevida global (SG) nos pacientes tratados com dose densa semanal, regime que se mantém como standard na população asiática. Os resultados também vão na contramão do estudo GOG 262 que comparou o esquema de paclitaxel a cada 3 semanas com o esquema semanal em população do ocidente revelando maior SLP com o esquema em dose densa, nas pacientes que não receberam bevacizumabe.

O ICON8 randomizou 1566 pacientes predominantemente europeias para receber seis ciclos do regime de dose padrão a cada três semanas (carboplatina AUC 5/6-paclitaxel 175 mg/m2, braço 1), em comparação com dois regimes diferentes, que incluíram paclitaxel dose densa semanal (carboplatina AUC 5/6 + paclitaxel 80 mg/m2 semanalmente, braço 2 e carboplatina AUC2 + paclitaxel 80 mg/m2 semanal, braço 3).

Todas as pacientes foram inscritas no ICON8 após a cirurgia primária imediata ou quimioterapia neoadjuvante seguida de cirurgia. O estudo não encontrou benefício para nenhum dos regimes semanais. A SLP foi de 24,4 meses com a dosagem padrão, em comparação com 24,9 e 25,3 meses nos braços 2 e 3, respectivamente.

Outro objetivo do estudo foi avaliar a viabilidade da quimioterapia em dose densa no cenário neoadjuvante. Cerca de 50% da população do estudo recebeu quimioterapia neoadjuvante. O tratamento em dose densa não aumentou as taxas de cirurgia ótima (ausência de doença residual): 60% x 57% x 51% para os braços 1, 2 e 3, respectivamente. Também, quando analisado em separado, a quimioterapia dose densa não aumentou a SLP nas pacientes que receberam tratamento neoadjuvante (13.8 x 14.6 x 15.4 meses nos braços 1, 2 e 3).

Em termos de toxicidade, houve discreto aumento da toxicidade de graus 3 e 4 nos braços 2 e 3, em comparação com o braço 1 (63% contra 53% contra 42%, respectivamente), predominantemente da toxicidade hematológica.

Ainda não está completamente esclarecida a diferença entre o ICON8 e o JGOG3016 e porque mostraram resultados contrastantes. É possível que existam diferenças da biologia tumoral e/ou farmacogenômicas entre esses dois grupos étnicos.

Referências:

3 - Olaparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive Relapsed Ovarian Cancer - N Engl J Med. 2012;366:1382-1392. SOLO2

4 - Abstract LBA40_PR 'ARIEL3: A Phase 3, Randomised, Double-Blind Study of Rucaparib vs Placebo Following Response to Platinum-Based Chemotherapy for Recurrent Ovarian Carcinoma (OC)' - J. Ledermann et al

5 - Abstract 929O_PR ‘ICON8: A GCIG Phase III randomised trial evaluating weekly dose- dense chemotherapy integration in first-line Epithelial Ovarian/ Fallopian Tube/ Primary Peritoneal Carcinoma (EOC) treatment: Results of Primary Progression- Free Survival (PFS) analysis’. 2. Katsumata et al. Lancet 2009/ Lancet Oncol 2013.

Câncer de colo de útero

Tratamento cirúrgico: SENTICOL2 e parametrectomia

Apresentado na plenária científica do Congresso da SGO, o estudo SENTICOL2⁶ comparou a morbidade e a sobrevida em seguimento de três anos em pacientes que foram submetidas apenas a pesquisa de linfonodo sentinela (PLS) ao grupo com linfadenectomia completa (ambos com PLS).

Estudo prospectivo randomizado multicêntrico avaliou 206 pacientes com câncer de colo uterino estágios IA- IIA. O protocolo incluía a congelação do linfonodo sentinela e, em caso de negativo, randomizava entre linfadenectomia completa (B) ou somente a PLS (A). Não houve falso negativo no grupo B e a morbidade cirúrgica foi significativamente menor no grupo (A) (31,4% x 51,5%), assim como linfedema.

Este estudo reforça a tendência de cirurgias menos extensas para a redução de morbidade no tratamento do câncer de colo de útero

A parametrectomia é sempre necessária no câncer de colo de útero inicial?

Em importante estudo conduzido por grupo brasileiro, Baiocchi et al⁷ avaliaram fatores clinico-patológicos do câncer do colo do útero que estariam relacionados à presença de invasão parametrial (IP) para identificar um subgrupo de baixo risco que potencialmente se beneficiariam de cirurgia menos radical.

Foram avaliadas retrospectivamente 345 pacientes com estádios Ia2-Ib2 submetidas a histerectomia radical, sendo que 16 (4,6%) apresentaram IP. Em análise multivariada, presença de invasão vasculo-linfática (IVL) e metástase linfonodal foram variáveis independentes preditoras de presença de IP. Dentre as pacientes com tumores ≤2cm e sem IVL, uma (1,2%) apresentou IP, porém, esta paciente tinha invasão miometrial profunda. Nenhuma paciente com tumor ≤2cm e linfonodos negativos apresentaram IP.

Os autores concluíram que pacientes com tumores ≤2cm e ausência de IVL tem risco muito baixo de ter IP, exceto se houver invasão estromal profunda ou metástase linfonodal. Os resultados podem ajudar a selecionar um grupo de pacientes candidatas a cirurgia mais conservadora como histerectomia ou traquelectomia simples.

Referências:

6 - Comparison of Pelvic Lymphadenectomy Versus Isolated Sentinel Lymph Node Biopsy Procedure for Early Stages of Cervical Cancers : a Multicenter Study With Evaluation of Medico-economic Impacts (SENTICOL2) - Gynecologic Oncology 145(2017) 2-220.

7 - Baiocchi G, de Brot L, Faloppa CC, et al. Is parametrectomy always necessary in early-stage cervical cancer? Gynecol Oncol. 2017 Jul;146(1):16-19

Tratamento sistêmico: quimioterapia neoadjuvante

A quimioterapia neoadjuvante em câncer de colo de útero sempre foi uma alternativa bastante utilizada em países do leste europeu e em alguns países latino-americanos, nestes principalmente pela dificuldade das pacientes em ter acesso ao tratamento combinado. A maioria dos dados disponíveis de neoadjuvância vem da era pré-quimiorradioterapia.

Apresentado na ESMO 2017 o primeiro estudo⁸ que compara o atual tratamento padrão de quimiorradioterapia com quimioteraia neoadjuvante seguido de cirurgia (histerectomia radical). Neste estudo, 635 pacientes com câncer de colo uterino estádio IB2, IIA-IIB foram randomizados para um dos dois braços. Aquelas que no braço cirúrgico apresentassem critérios para risco intermediário (dois dos seguintes: T>4 cm, invasão angiolinfática presente e invasão do terço profundo da miocérvice) ou alto risco (qualquer um dos seguintes: linfonodo ou paramétrio ou limite positivos) recebiam tratamento adjuvante com radioterapia ou quimiorradioterapia, respectivamente. Os braços foram bem balanceados com cerca de 57% das pacientes em estágio IIB e 15% com linfonodos pélvicos positivos em exames de imagem. Aproximadamente 28% das pacientes no braço experimental não foram levadas a cirurgia e 23% receberam tratamento adjuvante com quimiorradioterapia (13,3%) ou radioterapia (9,8%).

Após um follow-up de 58 meses, o tratamento experimental não atingiu seu endpoint primário de sobrevida livre de doença, inclusive demonstrando o inverso (SLD em 5 anos de 69.3 x 76.7% para terapia neoadjuvante e tratamento combinado, respectivamente, HR 1.38, IC 1.02-1.87, p=0.038). Em análise de subgrupo, o estágio IIB foi o que se mais beneficiou do tratamento combinado. Os autores concluem que o tratamento combinado permanence como tratamento padrão para câncer de colo localmente avançado (estágios IB2, IIA-IIB).

CheckMate 358

As opções para o tratamento de cânceres HPV relacionados avançados, como o câncer de colo de útero, vaginal e vulvar, são muito limitadas. A infecção pelo HPV desencadeia resposta imunológica do hospedeiro. PD-1 e seu principal ligante PD-L1 são expressos em tumores ginecológicos freando a resposta imune.

O estudo CheckMate 358⁹ avaliou a eficácia de nivolumabe em pacientes com tumores HPV dependentes e ≤2 linhas prévias de tratamento. Em 24 pacientes tratadas, a taxa de resposta foi 20,8%, e a taxa de controle de doença foi 70,8%. Todas as respostas foram em pacientes com câncer de colo de útero (26,3%) e independeram da expressão de PD-L1 ou status do HPV. São dados encorajadores que justificam prosseguir a exploração de imunoterapia e criam novas perspectivas para pacientes com tumores HPV dependentes.

Referências:

8 - Abstract 928O_PR - ‘Neoadjuvant chemotherapy followed by surgery (NACT-surgery) versus concurrent cisplatin and radiation therapy (CTRT) in patients with stage IB2 to IIB squamous carcinoma of cervix: A randomized controlled trial (RCT)

9 - Abstract 5504: An open-label, multicohort, phase I/II study of nivolumab in patients with virus-associated tumors (CheckMate 358): Efficacy and safety in recurrent or metastatic (R/M) cervical, vaginal, and vulvar cancers.- J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 5504)

Câncer de endométrio

PORTEC III e GOG 258

Com incidência crescente e já sendo o câncer ginecológico mais comum no mundo desenvolvido, o tratamento do câncer de endométrio é desafiador quando as pacientes apresentam critérios de alto risco. Dois estudos há muito esperados, avaliando a melhor abordagem para estas pacientes de alto risco, foram apresentados na ASCO 2017.

O PORTEC III¹⁰ avaliou prospectivamente 686 pacientes com CE alto risco que foram randomizadas (1:1) para RT (48,6 Gy) ou QTRT (dois ciclos de ciplatina 50 mg/m² nas semanas 1 e 4 da RT, seguido de quatro ciclos de carboplatina AUC5 e paclitaxel 175 mg/m² a cada 21 dias).

A SG em 5 anos para o braço de QTRT versus RT foi e 81,8% vs 76,7%; HR 0,79 [IC 95% 0,57-1,12, p=0,183]. Também não houve diferença significativa entre os braços para a sobrevida livre de recorrência em 5 anos, salvo nas pacientes com estágio III que apresentarem maior benefício com a combinação: FFS em 5 anos 69,3% para QTRT vs 58,0% para RT [IC 95% 0,45-0,97, p=0,032] e a SG em 5-anos para o estágio III foi 78,7 % vs 69,8% (p=0,114).

Alinhado com o PORTEC III, o estudo GOG 258¹¹ também randomizou prospectivamente 813 pacientes com CE estágios III/IVA, ou I/II se células claras ou seroso, entre QT (carboplatina e paclitaxel por 6 ciclos) e QTRT.

As pacientes no braço de tratamento combinado apresentarem menor incidência de recorrência vaginal, pélvica e para-aórtica (3% vs 7%, HR = 0,36, IC 0,16- 0,82; 10% vs 21%, HR=0,43, IC 02,8-0,66) comparado à quimioterapia isolada, mas metástases à distância foram mais frequentes no braço combinado que no braço de quimioterapia isolada (28% vs 21%, HR 1,36, IC 1- 1,86).

Referências:

10 - Abstract 5502: Final results of the international randomized PORTEC-3 trial of adjuvant chemotherapy and radiation therapy (RT) versus RT alone for women with high-risk endometrial cancer. - J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 5502)

11 - Abstract 5505: A randomized phase III trial of cisplatin and tumor volume directed irradiation followed by carboplatin and paclitaxel vs. carboplatin and paclitaxel for optimally debulked, advanced endometrial carcinoma. - J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 5505)

Linfonodo sentinela no estadiamento do câncer de endométrio: revisão da literatura e consenso da SGO

Desde 1988, com a mudança do estadiamento clínico para cirúrgico em tumores de endométrio, e após publicação do GOG 33, o status linfonodal passou a ter um importante papel no câncer de endométrio, pois sua adição reclassificou muitos tumores anteriormente estágio I em III. Porém, segundo trabalho publicado por Mariani et al., tumores de baixo risco (G1-2; ,50% invasão miometrial; tumor < 2cm diâmetro) apresentam em torno de 1% apenas risco de comprometimento linfonodal.

A ênfase na oncologia clínica contemporânea tem sido a busca de tratamentos eficazes e mais específicos. Movimento similar vem acontecendo na cirurgia oncológica e a pesquisa de linfonodo sentinela (PLS) é uma destas estratégias recentemente introduzida para estadiamento de câncer de endométrio com objetivo de reduzir morbidade e aumentar as taxas de detecção de metástases linfonodais.

A sociedade de Ginecologia Oncológica Americana (SGO), visando a implementação e difusão dessa técnica, publicou neste ano uma revisão e consenso¹² com as seguintes recomendações para a pesquisa de linfonodo sentinela em câncer de endométrio:

Para pacientes com câncer de endométrio, a pesquisa de linfonodo sentinela com a injeção do traçador prediz com precisão a presença de metástase linfonodal com baixo índice de falso negativo (< 5%), devendo ser seguido o algoritmo do NCCN.

A utilização de indocianina verde apresenta taxas similares de detecção ao do radiocolóide em combinação com azul patente, porém, quando disponível, a injeção no colo uterino do verde fluorescente com imagem infravermelho é preferida pela sua facilidade e confiabilidade.

Pacientes com adenocarcinoma de baixo grau (G1-2) são adequadamente estadiadas seguindo o algoritmo de pesquisa de linfonodo sentinela do NCCN (versão 1.2017) – a pesquisa de linfonodo sentinela pode ser realizada em vez da linfadenectomia pélvica de rotina para pacientes estágios iniciais (G1-2; endometrioides). A PLS aumenta a detecção de metástases comparado com a linfadenectomia rotineira, porém como em outros tipos de tumor, as pacientes devem ser alertadas sobre o risco de falso negativo.

A PLS é precisa na detecção de metástases linfonodais pélvicas e em alguns linfonodos sentinela paraórticos. A decisão sobre complementação com linfadenectomia para-aórtica deve feita a critério do cirurgião, baseado na individualização das características da paciente e critérios de risco do tumor (profundidade de invasão, tipo histológico, status linfonodal pélvico).

O processo de estudo patológico de cada linfonodo sentinela deve incluir secções seriadas ao longo do plano sagital do linfonodo com intervalos de 2mm. O Ultrastaging do linfonodo aumenta a detecção de células intra-tumorais (ITC) e micrometástases. O significado clínico do aumento da detecção de ITC nesse cenário ainda não está bem definido e merece estudos clínicos bem desenhados.

A incorporação do algoritmo de PLS do NCCN no estadiamento dos tumores de endométrio de alto grau (endometrióide GIII, seroso, células claras e carcinossarcomas) é factível e rotineiramente utilizado por vários serviços; a complementação com a linfadenectomia para-aórtica é razoável em pacientes com tumores de alto grau, até que mais dados a respeito de segurança e eficácia do PLS estejam disponíveis.

Neoplasia trofoblástica gestacional

Significativo avanço foi alcançado em 2017 no tratamento da neoplasia trofoblástica gestacional (NTG) resistente à quimioterapia. De 0,5 a 5% das pacientes com NTG desenvolverão doença resistente ao tratamento com citotóxicos clássicos, sendo fatores de risco para resistência e pior sobrevida a refratariedade inicial à quimioterapia, metástases hepáticas e cerebrais e os subtipos histológicos tumor trofoblástico epitelioide e tumor trofoblástico do sítio placentário que se desenvolvem após quatro anos da última gravidez. A expressão placentária de antígenos paternos torna este órgão um alvo para o reconhecimento imunológico materno durante a gravidez e a expressão de PD-L1 é fundamental para a tolerância gestacional. As NTGs também apresentam alta expressão de PD-L1, sugerindo que o ligante tem papel na evasão imune e potencial como alvo terapêutico de imunoterápicos.

Em um primeiro relato de caso, Huang et al¹³ reportaram uma paciente com diagnóstico de coriocarcinoma politratado e resistente que apresentou resposta completa do biomarcador sérico com uso de pembrolizuambe (Huang et al, JCO, 35: 3172, 2017). Em segundo relato¹⁴ de quatro casos de pacientes com NTG resistente a múltiplas drogas, o tratamento com pembrolizumabe levou a resposta completa duradoura em três pacientes (Ghorani et al, Lancet, 25: 390. 2017). Novo horizonte se delineia a partir destes relatos para um contexto clínico de alta resistência e mortalidade e traz também a perspectiva de tratamentos menos tóxicos e mais eficazes em doença mais inicial em um futuro breve.

Diretrizes SGO para seguimento clínico pós tratamento inicial de câncer ginecológico

A SGO atualizou em 2017 suas recomendações¹⁵ para o seguimento da paciente com câncer ginecológico que apresentou resposta completa à terapia primária contra o câncer. Os métodos mais eficazes para a detecção da maioria das recorrências ainda são provenientes de uma boa anamnese e exame físico minucioso. Ainda há pouca evidência de que a citologia de rotina ou exames de imagem possam melhorar a capacidade de detectar a recorrência, cura ou taxa de resposta à terapia de resgate.

A maioria das pacientes com câncer de endométrio terá um baixo risco de recorrência e mais de metade de todas as recorrências serão detectadas com exame e sintomas. À medida que as taxas de recorrência variam com base na presença de fatores de risco e estágio da doença, a vigilância pode ser adaptada com base nesta avaliação de risco. A avaliação de citologia e as radiografias de tórax em mulheres assintomáticas não são benéficas e as imagens devem ser reservadas para pacientes com suspeita de recorrência.

No câncer de ovário epitelial, o seguimento ideal é controverso e, portanto, deve-se individualizar cada caso com uma avaliação completa dos sintomas e exame físico. O papel do monitoramento do nível CA-125 deve ser discutido com os pacientes, e os riscos e benefícios da imagem devem ser avaliados naquelas pacientes que não possuem um nível elevado de CA-125 no momento do diagnóstico. Quando uma recorrência é suspeita com base em sintomas, exame ou nível de CA-125, deve-se obter uma tomografia computadorizada do tórax, abdômen e pelve para determinar a extensão da doença. O PET pode ser útil quando a tomografia computadorizada é indeterminada ou em pacientes que são candidatos à cirurgia de citorredução secundária.

Para os tumores de baixo potencial maligno (LMP), conhecidos como borderlines, nenhum exame adicional é necessário à anamnese e exame fisico. Para as pacientes submetidas a cirurgia de fertilidade, seja uma salpingooforectomia unilateral ou uma cistectomia, o risco de recorrência é maior e, portanto, essas mulheres devem ser submetidas a ultrassonografia pélvica seriada com ou sem marcadores tumorais. Em pacientes com tumores borderlines avançados (estágio II-IV), os marcadores tumorais devem ser solicitados se originalmente elevados. Quando houver suspeita de doença recorrente, recomenda-se a tomografia computadorizada do abdome e da pelve para avaliar a extensão da doença.

As recorrências de tumores de células germinativas são raras e normalmente ocorrem nos primeiros 2 anos. A vigilância com exame físico e os marcadores tumorais deve ser realizada a cada 2 a 4 meses nos dois primeiros anos. Após dois anos, o intervalo se torna anual e os marcadores podem ser omitidos. A imagem pode ser reservada as pacientes que não apresentam alterações nos marcadores tumorais.

O acompanhamento dos tumores do estroma do cordão sexual deve incluir um exame físico completo e marcadores tumorais, se aplicável. Embora alguns recomendem ultrassom/imagem naquelas pacientes submetidas a cirurgia de fertilidade, a imagem só deve ser indicada na presença de sintomas, biomarcadores elevados ou achados suspeitos no exame físico. O intervalo para consultas de seguimento deve ser a cada 6 a 12 meses para aquelas com doença de baixo risco e a cada 4-6 meses para doença de alto risco além de um seguimento prolongado.

Para o câncer do colo do útero, o exame físico apresentou a maior taxa de detecção quando comparado à avaliação citológica e aos exames de imagem. Essa avaliação deve incluir todas as áreas que são suscetíveis ao papilomavírus humano, além de um exame físico completo com avaliação especular, toque bimanual e retal. Embora existam apenas dados retrospectivos, a história e o exame físico são os únicos métodos consistentes que foram relatados para a detecção de recorrência. Se houver suspeita de recorrência a imagem é recomendada para avaliar a extensão da doença, e uma biópsia deve ser obtida para confirmar a recorrência. O PET / CT geralmente é reservado para radiação definitiva ou cirurgia de exenteração, para identificar uma doença à distância que alteraria o tratamento oferecido.

Devido à propensão à recorrência local do câncer de vulva, um exame físico cuidadoso da vulva e da região inguinal constitui a pedra angular da vigilância pós-tratamento para essas pacientes. Uma vez que um número significativo de tumores de vulva são associados ao vírus do papiloma humano, tal exame deve ser analisado não apenas para recorrência vulvar ou câncer vulvar multifocal, mas também para neoplasia cervical, vaginal e perianal.

Os sarcomas uterinos são tumores frequentemente associados a um mau prognóstico. Devido a altas taxas de recorrência local e à distância, o controle com TC do tórax, abdômen e pelve são aconselhadas a cada 6 a 12 meses. Embora o seguimento a longo prazo seja recomendado, o acompanhamento com imagem pode ser omitido na ausência de suspeita clínica.

O objetivo de se definir a melhor estratégia de acompanhamento para a detecção da doença recorrente é de interesse clinico e financeiro (custo - eficácia). Atualmente, os testes e cronogramas ideais para a vigilância do câncer ginecológico ainda não foram estabelecidos. No entanto, uma revisão detalhada dos sintomas e exame físico a cada consulta, resulta na detecção da maioria das recorrências. O uso de exames adicionais não foi bem estabelecido e devem ser individualizados de acordo com cada paciente.

Referências:

12 - Sentinel Lymph Node Mapping and Staging in Endometrial Cancer: A Society of Gynecologic Oncology Literature Review With Consensus Recommendations - RW Holloway et al. Gynecol Oncol 146 (2), 405-415. 2017 May 28.

13 - Complete Serologic Response to Pembrolizumab in a Woman With Chemoresistant Metastatic Choriocarcinoma - Huang et al, JCO, 35: 3172, 2017

14 - Pembrolizumab Is Effective for Drug-Resistant Gestational Trophoblastic Neoplasia - E Ghorani et al. Lancet 390 (10110), 2343-2345. 2017 Nov 25.

15 - An update on post-treatment surveillance and diagnosis of recurrence in women with gynecologic malignancies: Society of Gynecologic Oncology (SGO) recommendations - Gynecol Oncol. 2017 Jul;146(1):3-10. doi: 10.1016/j.ygyno.2017.03.022. Epub 2017 Mar 31.